Meta-análise de dados de sequenciamento completo de exoma em pacientes com neoplasias mieloproliferativas e mielodisplásicas/mieloproliferativas Filadélfia-negativo

• Autor(a) principal: Santos, Fábio Pires de Souza
• Data de Publicação: 2020
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-03072020-160625/
• topic: Exoma; Exome; Genetic mutation; Leucemia mielóide; Leukemia myeloid; Mielofibrose; Mutação genética; Myelofibrosis; Policitemia; Polycythemia; Thrombocythemia; Trombocitemia

As neoplasias mieloproliferativas (NMP) e mielodisplásicas / mieloproliferativas (SMD/NMP) Filadélfia-negativo (\'Philadelphia\' [Ph]-negativo) são neoplasias mieloides crônicas que apresentam diversas mutações oncogênicas. Estudos recentes, utilizando técnicas de sequenciamento de última geração, descreveram as alterações mais comumente encontradas nessas neoplasias. A hipótese do presente estudo é que a análise dos dados de sequenciamento genômico de uma grande coorte destes pacientes poderia revelar novos oncogenes e as principais diferenças no perfil molecular destas neoplasias. Para tanto, foram analisados dados de sequenciamento de exoma total (WES; \'Whole Exome Sequencing\') de 403 pacientes com diagnóstico de NMP (N=303) e SMD/NMP (N=100) Ph-negativo. A coorte incluía 124 pacientes brasileiros que realizaram a coleta de amostra e sequenciamento, cujos dados foram combinados com dados de 279 pacientes extraídos de estudos publicados na literatura médica. Testes estatísticos foram utilizados para determinar os genes mais frequentemente mutados nestas doenças, principais padrões de mutação, combinação de mutações entre genes e análise de heterogeneidade clonal. Modelos estatísticos de regressão logística e de Cox foram desenvolvidos para classificação e determinação da sobrevida dos pacientes com base em alterações genéticas. Foram identificados 54 oncogenes para estas doenças com base em dados de WES, incluindo 17 genes nunca previamente descritos como sendo oncogenes nestas neoplasias. A maioria dos 54 genes pertence a uma de 7 vias biológicas distintas, com papéis relevantes na oncogênese destas doenças. Dezenove genes apresentaram distribuição diferente entre NMPs e SMD/NMP, sugerindo que eles contribuem para o fenótipo da doença. Analisando as combinações de genes, cinco pares de genes e 6 tríades de genes, tem-se uma prevalência distinta entre NMPs e SMD/NMPs. As principais vias biológicas alteradas também apresentam distribuição distinta entre as diferentes doenças, assim como nos genes encontrados no topo da hierarquia clonal. Um modelo de regressão logística, baseado apenas nas alterações genéticas, conseguiu determinar, com elevada acurácia, o diagnóstico dos pacientes. Mutações do gene NRAS ou em genes de splicing de mRNA, foram fatores independentes associados com menor sobrevida. Pacientes com NMPs e SMD/NMPs apresentaram perfis relacionados, porém distintos, de mutações que auxiliam no diagnóstico diferencial e na estratificação prognóstica. Estudos futuros, empregando-se algoritmos de aprendizado por máquinas, poderão aperfeiçoar esses resultados e levar a uma classificação molecular destas doenças