Classificação molecular de gliomas difusos em adulto baseada em metilação do DNA revela subgrupos de tumores G-CIMP associados com aspectos clínicos distintos

• Autor(a) principal: Sabedot, Thaís Sarraf
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-17102018-142049/
• topic: Bioinformática; Bioinformatics; DNA methylation; Epigenética; Epigenetics; G-CIMP; G-CIMP; Glioma; Glioma; Metilação do DNA

Gliomas s~ao tumores heterog^eneos, o que contribui para seu alto grau de mortalidade, apesar de avan¸cos na classifica¸c~ao e tratamento. Desde 2016, a incorpora¸c~ao do estado dos genes IDH e da integridade dos cromossomos 1p e 19q na classifica¸c~ao de gliomas fornece aplica¸c~oes cl´?nicas importantes para o diagn´ostico e tratamento deste tumor; entretanto, a procura por assinaturas moleculares que possam refinar ainda mais os subtipos de glioma em subgrupos mais homog^eneos ´e um esfor¸co cont´?nuo. Este estudo utilizou o maior n´umero de amostras de gliomas adultos (n=932) at´e a atualidade, variando dos graus II ao IV, a fim de definir subgrupos de glioma utilizando assinaturas de metila¸c~ao do DNA, indepentemente de grau e histologia. No total, 7 subtipos foram identificados: Classiclike, Mesenchymal-like, LGm6-GBM, PA-like, Codels, G-CIMP-low and G-CIMP-high. A maior parte dos subgrupos com IDH tipo selvagem, isto ´e, Classic-like, Mesenchymal-like, LGm6-GBM, possuem padr~ao de baixa metila¸c~ao do DNA e um pior risco progn´ostico; caracter´?sticas cl´?nicas t´?picas de glioblastomas, o tipo mais agressivo de gliomas. Uma descoberta interessante foi a identifica¸c~ao do subgrupo PA-like dentre gliomas com IDH tipo selvagem, o qual compartilha aspectos gen^omicos similares a astrocitoma piloc´?tico, um glioma pedi´atrico benigno com bom quadro cl´?nico entre gliomas com IDH tipo selvagem. Codels, os quais abragem pacientes com muta¸c~ao em IDH e codele¸c~ao dos cromossomos 1p e 19, possuem o melhor progn´ostico dentre os gliomas difusos em adultos. Uma descoberta importante em rela¸c~ao a gliomas com muta¸c~ao em IDH, por´em sem codele¸c~ao dos cromossomos 1p e 19q, foi a estratifica¸c~ao de gliomas com fen´otipo metilador de ilhas CpG (G-CIMP) em G-CIMP-low, com n´?veis mais baixos de metila¸c~ao do DNA e pior quadro cl´?nico, e G-CIMP-high, com n´?veis mais altos de metila¸c~ao do DNA e melhor risco progn´ostico. Curiosamente, o grau de metila¸c~ao do DNA (-low e -high) estava associado com altera¸c~oes distintas em elementos regulat´orios e modifica¸c~oes de histona aberrantes na regi~ao promotora de genes do ciclo celular. Estes achados consolidaram a import^ancia cl´?nica da epigen´etica, particularmente da metila¸c~ao do DNA, em gliomas, como tamb´em levantou a possibilidade de que a sobrevida m´edia ruim de G-CIMP-low pode ser associada a elementos regulat´orios. Al´em disso, a hip´otese de que enhancers ativos podem agir na regula¸c~ao g^enica de G-CIMP-low fornece mais evid^encias de que elementos regulat´orios podem levar `a maior agressividade e prolifera¸c~ao de G-CIMP-low. Este estudo visa 1) identificar e caracterizar subtipos de gliomas difusos em adultos baseados na metila¸c~ao do DNA, e 2) avaliar a associa¸c~ao entre modifica¸c~oes de histona com um subtipo mais agressivo de G-CIMP