Estudo de associação de fatores genéticos em indivíduos com reações de hipersensibilidade tardia induzida por anticonvulsivantes aromáticos

• Autor(a) principal: Tanno, Luciana Kase
• Data de Publicação: 2014
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5146/tde-01122014-113756/
• topic: Anticonvulsants; Anticonvulsivantes; Antígenos de histocompatibilidade; Cytochrome P450; Farmacogenética; Genetic polymorphism; Genética médica; Hipersensibilidade a drogas; Histocompatibility antigens; Hypersensitivity to drugs; Hypersensitivity to drugs syndrome; Medical genetics; Metabolismo; Pharmacogenetics, Metabolism; Polimorfismo genético; Síndrome de hipersensibilidade a medicamentos; Síndrome de Stevens-Johnson; Sistema enzimático do citocromo P-450; Stevens-Johnson syndrome

Intrdodução: As terapias com anticonvulsivantes de anel aromático (ACA) são freqüentemente associadas a reações adversas. No entanto, reações de hipersensibilidade (RH) não-imediatas (tardias) a estes fármacos são raras, imprevisíveis e geralmente relacionadas à alta morbidade e mortalidade. Foi demonstrado que estas RH aos ACA estão fortemente associadas ao Antígenio de Leucócitos Humanos (HLA)-B*1502 em pacientes chineses e ao HLA-A*3101 em caucasianos. Polimorfismos de genes do metabolismo do Citocromo P450 (CYP)2C9 foram mais associados a estas reações em pacientes orientais. Objetivo: Nosso objetivo é analisar a associação das reações de hipersensibilidade a anticonvulsivantes de anel aromático com os polimorfismos descritos e de interesse, bem como realizar a tipificação de HLA em uma população de São Paulo, Brasil. Métodos: Estudo tipo caso-controle com genotipagem dos polimorfismos de interesse por reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real e tificação de HLA A, B, C, DRB, DQA, DQB por PCR seguido de deteção utilizando método LuminexR. A avaliação fenotípica se baseou em sistemas de escores padronizados, utilizando um questionário adaptado da ENDA (Rede Européia de Alergia a Medicamentos), em registros médicos e no acompanhamento clínico. O teste de contato com o medicamento suspeito foi realizado de acordo com as recomendações da ENDA, nos pacientes que apresentaram reação. Resultados: Foram estudados 506 pacientes, 65% do gênero feminino e a idade média foi de 43,6 anos. Oitenta por cento era de etnia mista. Polimorfismos de HLA-A*3101, HLA-B*1502, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A5 foram analisados de 55 indivíduos com reações de hipersensibilidade (RH) a antiepilépticos, de 85 tolerantes e de 366 controles sadios. Dos 55 casos foram validados como RH, 32 apresentaram Reação a Drogas com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), 12 Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e 11 exantema maculo-papular. De todos os 46 testes de contato com medicamento, 29 (63%) foram positivos, tanto em SSJ como em DRESS. Houve associação significativa entre polimorfismo de HLA-A*1502 e casos. Nenhum de nossos grupos de estudo apresentou associação positiva com polimorfismos de HLAA* 3101. Verificamos uma forte associação entre a atividade normal do CYP3A5 e indivíduos tolerantes quando comparado com casos (p = 0,0002, OR = 4,8). A tipificação de HLA demonstrou associação significante de HLA-A*31, HLA-A*74, HLA-B*35 e HLA-B*53 com reações graves aos ACA e de HLA-B*44 e HLA-C*03 com indivíduos tolerantes. Conclusão: Estes resultados sugere fortemente a existência de fatores genéticos de risco e/ou de proteção a RH a ACA em indivíduos brasileiros, mas não devem ser considerados de forma isolada. Assim, a relevância deste estudo extrapola o objetivo de estudo caso-controle e sugere um modelo como forma de prevenção primária às RH aos ACA.