Avaliação da associação dos polimorfismos C1236T, C3435T e G2677T/A no gene ABCB1 a marcadores de resposta ao mesilato de imatinibe em pacientes com leucemia mieloide crônica

• Autor(a) principal: Vivona, Douglas
• Data de Publicação: 2011
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9136/tde-12072011-103539/
• topic: ABCB1; ABCB1; Chronic myeloid leukemia; Genetic polymorphism; Hematologia; Hematology; Imatinib mesylate; Leucemia mieloide crônica; Mesilato de imatinibe; Polimorfismo genético

A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma expansão clonal da célula progenitora hematopoiética, traduzindo-se por hiperplasia mielóide, leucocitose, neutrofilia, basofilia e esplenomegalia. O cromossomo Filadélfia é característico da doença, sendo produto da translocação t(9;22) (q34;q11), resultando na fusão dos genes ABL e BCR. Esta fusão gera um gene híbrido que produz uma proteína com elevada atividade tirosinoquinase que tem um papel central da patogenia da LMC. O mesilato de imatinibe (MI) é um derivado da fenilaminopirimidina que inibe a proteína-tirosina quinase ABL in vitro e in vivo. O MI interage com transportadores de membrana de efluxo, como o ATP binding cassette B1 (ABCB1). Polimorfismos no gene ABCB1 têm sido associados com alteração na sua funcionalidade e podem estar envolvidos na resposta ao tratamento farmacológico. Este estudo tem por objetivo investigar a relação dos polimorfismos C1236T, C3435T e G2677T/A no gene ABCB1 com marcadores de resposta ao tratamento com MI, em indivíduos com LMC, e determinar os fatores de predisposição de resposta ao MI. Foram incluídos 118 pacientes portadores de LMC. Foram constituídos dois grupos: Grupo 1 com 70 pacientes com resposta citogenética completa com a dose padrão de MI (400 mg/dia de MI) por até 18 meses e, Grupo 2 com 48 pacientes sem resposta citogenética completa com a dose inicial de 400 mg/dia de MI ou que perderam esta resposta ao longo do tratamento . Amostras de sangue foram obtidas para: quantificação de BCR-ABL1, extração de DNA genômico e análise citogenética de banda G. As análises dos polimorfismos foram realizadas por PCR-RFLP. A resposta ao tratamento foi avaliada segundo os critérios da European LeukemiaNet. A distribuição da frequência dos genótipos dos polimorfismos C1236T, C3435T e G2677T/A foi similar nos dois gêneros e entre brancos e não brancos. Não houve influência dos polimorfismos estudados no risco de desenvolvimento da LMC e na resposta ao MI. O haplótipo ABCB1 1236CT/2677GT/3435CT (para os polimorfismos C1236T/G2677T/C3435T no gene ABCB1) foi encontrado em 51,7% dos pacientes com resposta molecular maior (P=0,010). Houve tendência a maior frequência de pacientes portadores de genótipos 1236 CT e TT no grupo de respondedores (86,7%) quando foi analisada a resposta molecular completa (p=0,069). O mesmo aconteceu no grupo de não respondedores quando foi considerado o polimorfismo C1236T. Houve tendência a maior frequência de resposta molecular completa em portadores de genótipo 2677 GT+TT+TA nos dois grupos (respondedores P=0,074 e não respondedores P=0,076). Em conclusão, os genótipos e haplótipos para os polimorfismos ABCB1 C1236T, C3435T e G2677T/A estão associados com a resposta molecular em portadores de LMC respondedores ao tratamento com MI.