Efeito do 4-nerolidilcatecol na citotoxicidade e inibição de invasão nas linhagens de glioma humano A172 e T98G

• Autor(a) principal: Massaro, Renato Ramos
• Data de Publicação: 2009
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9136/tde-29092009-154905/
• topic: 4-nerolidilcatechol; 4-nerolidilcatecol; Autofagia; Autophagy; Bioquímica clínica; Cellular pathology; citotoxicidade; Clinical biochemistry; Cytotoxicity; Glioma; Glioma; Invasão tumoral; Linhagem celelar; Patologia celular; Toxicologia; Toxicology; Tumor invasion

Os gliomas apresentam comportamento amplamente infiltrativo e a invasão para o tecido cerebral sadio adjacente ao tumor o tornam um grande desafio para intervenções clínicas agressivas. Estudos recentes dos mecanismos de invasão de gliomas sugerem que as metaloproteinases (MMPs) desempenham papel crítico neste processo. As MMPs são super-expressas em quase todos os tumores humanos e vastos dados pré-clínicos as apontam como contribuintes do desenvolvimento maligno; portanto, a inibição de atividade de MMPs poderia ser adotada como uma estratégia de terapêutica anti-câncer. A atividade inibitória de MMP-2 e MMP-9 do extrato liofilizado da raiz de P. umbellata foi avaliada em estudos prévios de nosso laboratório por Ropke e colaboradores. Assim, esta dissertação teve como objetivo, primeiramente, explorar a citotoxicidade do extrato de P. umbellata e posteriormente, a avaliar o efeito do 4-neroridilcatecol (o princípio ativo isolado do extrato) quanto à citotoxicidade e potencial de inibição de MMPs durante o processo de invasão de duas linhagens de glioma humano, caracterizadas pelos diferentes níveis de invasividade. Os resultados revelam os índices de citotoxicidade do extrato bruto da raiz de P. umbellata e do composto 4-NC presente nesse extrato. Ensaios de invasão tumoral in vitro em concentrações não citotóxicas mostraram que há forte inibição desse processo pelo composto. Interessantemente, o 4-NC não alterou significativamente a atividade e expressões gênicas e protéicas de MMPs envolvidas na invasão deste tipo de tumor, nem de seus reguladores. O ensaio de fragmentação do DNA nos indica que a morte das células é, em parte, devido à apoptose, além da participação do processo autofágico. Ensaios analisando a expressão de proteínas e genes envolvidos na via de autofagia mostraram que há indução deste processo pelo composto estudado. Quando este processo é inibido farmacologicamente há incremento na morte celular causada pelo 4-NC. Considerando que em câncer, a autofagia é um processo essencial na modulação da resistência a quimioterápicos, descrevemos aqui, que 4-NC, a exemplo de seu poder citotóxico em melanomas, atua no processo invasivo de gliomas e induz morte celular além de desencadear o processo autofágico.