Polimorfismos do gene HLA-G em pacientes com diabetes mellitus do tipo 1
Autor(a) principal: | |
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Data de Publicação: | 2011 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP |
Texto Completo: | https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-30082024-110900/ |
Resumo: | O diabetes mellitus do tipo 1 (DM-1) é doença multifatorial, causada pela destruição de células β produtoras de insulina, mediada principalmente pela ação de linfócitos T, em indivíduos geneticamente susceptíveis, na presença de diversos fatores ambientais. Os alelos HLA-DRB1*03, *04 e DQB1*0302 e *0201 estão fortemente associados com susceptibilidade ao DM-1 em diversas populações. Recentemente, em estudo de ligação, foi descrita região de susceptibilidade genética, independente dos alelos HLA de classe II, localizada próxima ao gene não clássico de classe I, HLA-G. A molécula HLA-G foi inicialmente identificada na interface materno-fetal, em especial no citotrofoblasto da placenta, local onde a tolerância imunológica contribui para a falta de rejeição do feto pela mãe. Além do contexto da gravidez, HLA-G também tem sido considerada como \"molécula de tolerância\", quando a expressão ectópica da molécula é observada em situações patológicas, podendo trazer conseqüências benéficas, ou ainda, deletérias. Comparado aos genes clássicos de classe I, o gene HLA-G apresenta limitado polimorfismo em sua região codificadora, mas acentuado polimorfismo na região controladora e 3\' não-traduzida (3\' untranslated region- 3\'UTR). Uma vez que essas regiões sejam controladoras da expressão de HLA-G e considerando que o pâncreas seja um dos poucos tecidos que expressa constitutivamente HLA-G, neste estudo foram avaliados os oito polimorfismos já descritos para 3\'UTR do HLA-G (14pb Del/Ins, +3003 T/C, +3010 C/G, +3027 C/A, +3035 C/T, +3142 C/G +3187 A/G e +3196 C/G), em 110 pacientes com DM-1 e 110 indivíduos saudáveis. O genótipo +3010 C-C (p=0.0461, OR= 0.5139, IC= 0.2781 - 0.9496) apresentou freqüência mais baixa em pacientes em relação aos controles. As demais freqüências genotípicas e alélicas desse e dos outros sete sítios polimórficos não apresentaram diferenças significantes em relação aos indivíduos saudáveis. Para inferir os haplótipos da 3\'UTR do HLA-G, foram estudados 108 pacientes e 108 controles, sendo detectado aumento na freqüência do haplótipo UTR-6 (p= 0.0034, OR= 0.3068, IC= 1.451 - 6.487) e diminuição do haplótipo UTR-3 (p= 0.0082, OR= 0.3547, IC= 0.1666 - 0.7553), e ainda, aumento da freqüência de haplótipos contendo o alelo +3010G nos pacientes. Os achados deste estudo indicam que o sítio polimórfico +3010 C/G está associado ao DM-1, seja pela diminuição das freqüências do genótipo +3010 C-C ou aumento de haplótipos contendo o alelo +3010 G. Uma vez que o papel desse sítio na magnitude de produção de HLA-G não seja conhecido, estudos posteriores necessitam ser realizados para identificar a possível influência desse sítio na susceptibilidade ao DM-1. |
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Polimorfismos do gene HLA-G em pacientes com diabetes mellitus do tipo 1Não informado.HLA-GDiabetes mellitus tipo 1Não informado.PolimorfismosO diabetes mellitus do tipo 1 (DM-1) é doença multifatorial, causada pela destruição de células β produtoras de insulina, mediada principalmente pela ação de linfócitos T, em indivíduos geneticamente susceptíveis, na presença de diversos fatores ambientais. Os alelos HLA-DRB1*03, *04 e DQB1*0302 e *0201 estão fortemente associados com susceptibilidade ao DM-1 em diversas populações. Recentemente, em estudo de ligação, foi descrita região de susceptibilidade genética, independente dos alelos HLA de classe II, localizada próxima ao gene não clássico de classe I, HLA-G. A molécula HLA-G foi inicialmente identificada na interface materno-fetal, em especial no citotrofoblasto da placenta, local onde a tolerância imunológica contribui para a falta de rejeição do feto pela mãe. Além do contexto da gravidez, HLA-G também tem sido considerada como \"molécula de tolerância\", quando a expressão ectópica da molécula é observada em situações patológicas, podendo trazer conseqüências benéficas, ou ainda, deletérias. Comparado aos genes clássicos de classe I, o gene HLA-G apresenta limitado polimorfismo em sua região codificadora, mas acentuado polimorfismo na região controladora e 3\' não-traduzida (3\' untranslated region- 3\'UTR). Uma vez que essas regiões sejam controladoras da expressão de HLA-G e considerando que o pâncreas seja um dos poucos tecidos que expressa constitutivamente HLA-G, neste estudo foram avaliados os oito polimorfismos já descritos para 3\'UTR do HLA-G (14pb Del/Ins, +3003 T/C, +3010 C/G, +3027 C/A, +3035 C/T, +3142 C/G +3187 A/G e +3196 C/G), em 110 pacientes com DM-1 e 110 indivíduos saudáveis. O genótipo +3010 C-C (p=0.0461, OR= 0.5139, IC= 0.2781 - 0.9496) apresentou freqüência mais baixa em pacientes em relação aos controles. As demais freqüências genotípicas e alélicas desse e dos outros sete sítios polimórficos não apresentaram diferenças significantes em relação aos indivíduos saudáveis. Para inferir os haplótipos da 3\'UTR do HLA-G, foram estudados 108 pacientes e 108 controles, sendo detectado aumento na freqüência do haplótipo UTR-6 (p= 0.0034, OR= 0.3068, IC= 1.451 - 6.487) e diminuição do haplótipo UTR-3 (p= 0.0082, OR= 0.3547, IC= 0.1666 - 0.7553), e ainda, aumento da freqüência de haplótipos contendo o alelo +3010G nos pacientes. Os achados deste estudo indicam que o sítio polimórfico +3010 C/G está associado ao DM-1, seja pela diminuição das freqüências do genótipo +3010 C-C ou aumento de haplótipos contendo o alelo +3010 G. Uma vez que o papel desse sítio na magnitude de produção de HLA-G não seja conhecido, estudos posteriores necessitam ser realizados para identificar a possível influência desse sítio na susceptibilidade ao DM-1.Diabetes mellitus type 1 (DM-1) is a multifactorial disease, caused by destruction of insulinproducing β cells, mainly mediated by the action of T lymphocytes in genetically susceptible individuals and the presence of various environmental factors. Both subpopulations of T lymphocytes (CD4 + and CD8+) are implicated in this pathogenic process, however, CD8 + lymphocytes seem to be the cells responsible for initiation of insulitis. The HLA-G gene is a non-classical class I HLA complex. The molecule HLA-G was first identified in maternal-fetal interface, especially in the cytotrophoblast of the placenta, where the immune tolerance contributes to the lack of rejection of the fetus by the mother. Beyond the context of pregnancy, HLA-G has also been considered as \"HLA-tolerance\", when the ectopic expression of the molecule is observed in pathological situations and may bring about beneficial consequences, such as grafts or autoimmune diseases, or, deleterious when expressed in tumor or virus-infected cells. Compared to classical class I genes, shows a limited polymorphism in their coding region, with a marked polymorphism in the control region and 3 \'untranslated. Due to its ability to inhibit CTL and NK, the molecule HLA-G is related to maternal-fetal tolerance by modulating the maternal immune system during pregnancy, enabling the growth of the fetus in a genetically distinct environment. Outside the context of pregnancy, HLA-G has been classified as HLA-tolerance due to its inhibitory properties, these properties due to inhibition of NK cells and CTL and tolerogenic characteristics. 8 polymorphisms were evaluated as described for the HLA-G 3\'UTR (14pb Del / Ins, +3003 T/C, +3010 C/G, +3027 C/A, +3035 C/T, +3142 C/G + 3187 A/G and 3196 + C/G) in 110 patients with DM-1 and 110 normal control subjects with no history of DM-1, unrelated, matched by sex, age, ethnicity and presumed geographical area, this region, the most studied gene, contains several regulatory elements. Genotype +3010 C/C (p= 0.0461, OR= 0.5139 CI= 0.2781 - 0.9496) showed statistical difference in patients compared to controls, the other genotypic and allelic frequencies of this and other 7 points showed no significant difference in relation to healthy subjects. To infer haplotypes Region 3 \'não trauduzida-HLA-G were used 108 patients and 108 controls, there was an increased frequency of haplotype UTR-6 (p= 0.0034, OR= 0.3068, CI= 1451-6487) and a decrease of haplotype UTR-3 (p = 0.0082, OR= 0.3547 CI= 0.1666 - 0.7553), compared with a control group of patients, these data showed statistically significant, and also increased the frequency of haplotypes containing the allele + 3010 G in patients. The findings of this study indicate that the polymorphic site +3010 C/G is associated with the DM-1, by reducing the +3010, CC genotype frequencies or increased haplotypes containing the allele + 3010 G Since the role of this site in the magnitude of production of HLA-G is not known, further studies need to be performed to identify the possible influence of this site in susceptibility to DM-1.Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USPDonadi, Eduardo AntonioAlbuquerque, Rafael Sales de2011-04-19info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttps://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-30082024-110900/reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USPinstname:Universidade de São Paulo (USP)instacron:USPLiberar o conteúdo para acesso público.info:eu-repo/semantics/openAccesspor2024-08-30T14:27:02Zoai:teses.usp.br:tde-30082024-110900Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www.teses.usp.br/PUBhttp://www.teses.usp.br/cgi-bin/mtd2br.plvirginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.bropendoar:27212024-08-30T14:27:02Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP)false |
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O diabetes mellitus do tipo 1 (DM-1) é doença multifatorial, causada pela destruição de células β produtoras de insulina, mediada principalmente pela ação de linfócitos T, em indivíduos geneticamente susceptíveis, na presença de diversos fatores ambientais. Os alelos HLA-DRB1*03, *04 e DQB1*0302 e *0201 estão fortemente associados com susceptibilidade ao DM-1 em diversas populações. Recentemente, em estudo de ligação, foi descrita região de susceptibilidade genética, independente dos alelos HLA de classe II, localizada próxima ao gene não clássico de classe I, HLA-G. A molécula HLA-G foi inicialmente identificada na interface materno-fetal, em especial no citotrofoblasto da placenta, local onde a tolerância imunológica contribui para a falta de rejeição do feto pela mãe. Além do contexto da gravidez, HLA-G também tem sido considerada como \"molécula de tolerância\", quando a expressão ectópica da molécula é observada em situações patológicas, podendo trazer conseqüências benéficas, ou ainda, deletérias. Comparado aos genes clássicos de classe I, o gene HLA-G apresenta limitado polimorfismo em sua região codificadora, mas acentuado polimorfismo na região controladora e 3\' não-traduzida (3\' untranslated region- 3\'UTR). Uma vez que essas regiões sejam controladoras da expressão de HLA-G e considerando que o pâncreas seja um dos poucos tecidos que expressa constitutivamente HLA-G, neste estudo foram avaliados os oito polimorfismos já descritos para 3\'UTR do HLA-G (14pb Del/Ins, +3003 T/C, +3010 C/G, +3027 C/A, +3035 C/T, +3142 C/G +3187 A/G e +3196 C/G), em 110 pacientes com DM-1 e 110 indivíduos saudáveis. O genótipo +3010 C-C (p=0.0461, OR= 0.5139, IC= 0.2781 - 0.9496) apresentou freqüência mais baixa em pacientes em relação aos controles. As demais freqüências genotípicas e alélicas desse e dos outros sete sítios polimórficos não apresentaram diferenças significantes em relação aos indivíduos saudáveis. Para inferir os haplótipos da 3\'UTR do HLA-G, foram estudados 108 pacientes e 108 controles, sendo detectado aumento na freqüência do haplótipo UTR-6 (p= 0.0034, OR= 0.3068, IC= 1.451 - 6.487) e diminuição do haplótipo UTR-3 (p= 0.0082, OR= 0.3547, IC= 0.1666 - 0.7553), e ainda, aumento da freqüência de haplótipos contendo o alelo +3010G nos pacientes. Os achados deste estudo indicam que o sítio polimórfico +3010 C/G está associado ao DM-1, seja pela diminuição das freqüências do genótipo +3010 C-C ou aumento de haplótipos contendo o alelo +3010 G. Uma vez que o papel desse sítio na magnitude de produção de HLA-G não seja conhecido, estudos posteriores necessitam ser realizados para identificar a possível influência desse sítio na susceptibilidade ao DM-1. |
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