Doença de Alzheimer: estudo por docagem molecular entre o Clorpirifós e a proteína Tau

• Autor(a) principal: Neves, Bruno Blaszczyk
• Data de Publicação: 2021
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UTFPR (da Universidade Tecnológica Federal do Paraná (RIUT))
• Texto Completo: http://repositorio.utfpr.edu.br/jspui/handle/1/28285
• topic: CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA; Alzheimer, Doença de; Proteínas; Compostos organofosforados; Sistema nervoso - Degeneração; Pesticidas; Alzheimer's disease; Proteins; Organophosphorus compounds; Nervous system - Degeneration; Pesticides

Segundo dados da OMS e ALZ.ORG, mais de 50 milhões de pessoas em todo o mundo têm a doença de Alzheimer (DA), uma disfunção da memória e outros domínios cognitivos que levam à morte dentro de 3 a 9 anos após o diagnóstico. A DA é a forma mais comum de demência, representada por 70% dos casos em autópsias e séries clínicas. Sendo assim, a sétima maior causa de mortes no mundo. O principal fator de risco da doença de Alzheimer é a idade. São diagnosticados anualmente 1275 novos casos a cada 100.000 pessoas acima de 65 anos no mundo; e as chances de receber o diagnóstico da doença após os 85 anos de idade excedem uma em cada três. No Brasil, segundo a Associação Brasileira de Alzheimer (Abraz), são mais de 1,2 milhões de casos e o número dobrará até 2030. Danos moleculares foram detectados na doença de Alzheimer, que gera um acúmulo de proteínas dobradas no cérebro envelhecido resultando em danos oxidativos e inflamatórios, que por sua vez levam à falha energética e disfunção sináptica. Dentro desta linha de pensamento, destaca-se a Hipótese de Beta-Amiloide (βA) e Hipótese do Emaranhamento Tau, também denominado Emaranhados Neurofibrilares – ENF. O desenvolvimento DA é drasticamente influenciado pela dieta e estudos revelam a ligação entre pesticidas e problemas neurológicos. Porém, correlacionando pesticidas e ENF foram encontradas poucas informações, um dos responsáveis pela DA e um dos principais marcadores para comprovar a doença post-mortem através de necrópsia. O clorpirifós é um organofosforados (Ofs) utilizado principalmente como inseticida. Compostos Ofs possuem uma alta estabilidade das ligações entre os átomos de oxigênio e fósforo, e são comumente associados pela inibição da enzima acetilcolinesterase (AchE), o que gera a sua alta toxicidade. O objetivo deste estudo foi avaliar, in sílico, os efeitos toxicológicos da molécula Clorpirifós frente a interação da proteína Tau e o sítio de ligação da sua macromolécula e a formação de ENF. Buscando assim, compreender a possível relação com o desenvolvimento da DA. Utilizou-se o método in sílico de docagem molecular disponibilizado pelo LNCC DockThor. Através do uso do programa e aplicando a estratégia de docagem por acoplamento cego, localizou-se dois sítios de ligação na proteína tau. Ambos com afinidade para o Clorpirifós (CPF), e um com o seu metabólito, Clorpirifós-Oxon (CPF-O). As melhores poses obtiveram resultados de energia total e distância de ligação de: CPF-O(-)20,271 kcal∙mol-1 e duas ligações de hidrogênio uma de 1,80 Å e outra de 2,78 Å; CPF(-)17,472 kcal∙mol-1 e uma ligação de hidrogênio de 2,56 Å.