Análise de variantes genéticas patogênicas na Síndrome Inflamatória Multissistêmica Pediátrica
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Data de Publicação: | 2022 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) |
Texto Completo: | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/57435 |
Resumo: | Introdução. Alguns meses após o início da pandemia de COVID-19, houve o surgimento de uma nova síndrome que acomete crianças e adolescentes. Suas manifestações clínicas são potencialmente graves e se assemelham à doença de Kawasaki, sendo caracterizadas por resposta inflamatória exacerbada e acometimento de múltiplos órgãos. Esse fenótipo recebeu o nome de síndrome inflamatória multissistêmica pediátrica (SIM-P). Apesar do grande número de publicações sobre a resposta imune de pacientes com SIM-P nos meses que se seguiram, permanecem obscuros os fatores determinantes na evolução destes pacientes. Estas respostas podem residir, pelo menos em parte, na genética. Especula-se que pelo menos uma parte dos pacientes com SIM-P possa ter um algum Erro Inato da Imunidade (EII) subjacente, seja de origem monogênica, digênica ou mesmo oligogênica. Objetivo. Identificar pacientes que apresentem o fenótipo da SIM-P, descrever suas manifestações clínicas, exames laboratoriais e evolução, além de buscar variantes genéticas patogênicas e provavelmente patogênicas que possam estar relacionadas ao fenótipo através do sequenciamento de exoma completo. Metodologia. Estudo observacional, descritivo, do tipo série de casos, longitudinal (retrospectivo e prospectivo) e multicêntrico. Foi realizada revisão de prontuário médico, além de exames laboratoriais e de imagem. Foram coletadas amostras de sangue dos pacientes participantes para realização de sequenciamento de exoma. Durante a análise das variantes genéticas encontradas, foram consideradas a frequência alélica, preditores para avaliação da patogenicidade das variantes e a relevância clínica das mesmas. Resultados. Um total de 29 pacientes foram incluídos, a mediana de idade foi de 6 anos, a maioria dos pacientes eram do sexo feminino (62%) e apenas 10% apresentavam comorbidades, sendo a asma a mais comum (7%). Os pacientes apresentaram uma mediana de 6 dias de febre e o fenótipo clínico mais frequente foi disfunção cardíaca aguda (48,1%) seguido de pacientes com manifestações Kawasaki-like (33,3%). Foram identificados 16 pacientes com variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas. Nesses casos, um total de 22 variantes foram identificadas em 11 genes diferentes: BLK, CFB, ERAP1, FCN3, INFA21, IFIH1, MASP2, MPO, PRF1, TNFRSF13B e ZFHX3. Conclusão. Dentre os genes identificados, há uma predominância de genes relacionados ao sistema complemento, a resposta à infecção viral e a função das células B, todas vias importantes na infecção pelo SARS-CoV-2. Para melhor compreender quais são os fatores determinantes desta doença, são necessárias outras estratégias de busca de variantes, coortes maiores, estudos com controles saudáveis e outras formas de investigação como análise de HLA, proteômica e RNAseq. |
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Reis, Bárbara Carvalho Santos dosVasconcelos, Zilton Farias Meira de2023-03-18T00:54:01Z2023-03-18T00:54:01Z2022REIS, Bárbara Carvalho Santos dos. Análise de variantes genéticas patogênicas na Síndrome Inflamatória Multissistêmica Pediátrica. 2022. 87 f. Dissertação (Mestrado em Ciências)-Instituto Nacional de Saúde da Mulher da Criança e do Adolescente Fernandes Figueira, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2022.https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/57435Introdução. Alguns meses após o início da pandemia de COVID-19, houve o surgimento de uma nova síndrome que acomete crianças e adolescentes. Suas manifestações clínicas são potencialmente graves e se assemelham à doença de Kawasaki, sendo caracterizadas por resposta inflamatória exacerbada e acometimento de múltiplos órgãos. Esse fenótipo recebeu o nome de síndrome inflamatória multissistêmica pediátrica (SIM-P). Apesar do grande número de publicações sobre a resposta imune de pacientes com SIM-P nos meses que se seguiram, permanecem obscuros os fatores determinantes na evolução destes pacientes. Estas respostas podem residir, pelo menos em parte, na genética. Especula-se que pelo menos uma parte dos pacientes com SIM-P possa ter um algum Erro Inato da Imunidade (EII) subjacente, seja de origem monogênica, digênica ou mesmo oligogênica. Objetivo. Identificar pacientes que apresentem o fenótipo da SIM-P, descrever suas manifestações clínicas, exames laboratoriais e evolução, além de buscar variantes genéticas patogênicas e provavelmente patogênicas que possam estar relacionadas ao fenótipo através do sequenciamento de exoma completo. Metodologia. Estudo observacional, descritivo, do tipo série de casos, longitudinal (retrospectivo e prospectivo) e multicêntrico. Foi realizada revisão de prontuário médico, além de exames laboratoriais e de imagem. Foram coletadas amostras de sangue dos pacientes participantes para realização de sequenciamento de exoma. Durante a análise das variantes genéticas encontradas, foram consideradas a frequência alélica, preditores para avaliação da patogenicidade das variantes e a relevância clínica das mesmas. Resultados. Um total de 29 pacientes foram incluídos, a mediana de idade foi de 6 anos, a maioria dos pacientes eram do sexo feminino (62%) e apenas 10% apresentavam comorbidades, sendo a asma a mais comum (7%). Os pacientes apresentaram uma mediana de 6 dias de febre e o fenótipo clínico mais frequente foi disfunção cardíaca aguda (48,1%) seguido de pacientes com manifestações Kawasaki-like (33,3%). Foram identificados 16 pacientes com variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas. Nesses casos, um total de 22 variantes foram identificadas em 11 genes diferentes: BLK, CFB, ERAP1, FCN3, INFA21, IFIH1, MASP2, MPO, PRF1, TNFRSF13B e ZFHX3. Conclusão. Dentre os genes identificados, há uma predominância de genes relacionados ao sistema complemento, a resposta à infecção viral e a função das células B, todas vias importantes na infecção pelo SARS-CoV-2. Para melhor compreender quais são os fatores determinantes desta doença, são necessárias outras estratégias de busca de variantes, coortes maiores, estudos com controles saudáveis e outras formas de investigação como análise de HLA, proteômica e RNAseq.Introduction. A few months after the beginning of the COVID-19 pandemic, there was the emergence of a new syndrome that affects children and adolescents. Its clinical manifestations are potentially severe and resemble Kawasaki's disease, being characterized by an exacerbated inflammatory response and involvement of multiple organs. This phenotype was named multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C). Despite the large number of publications on MIS C patients' immune response in the months that followed, the determining factors in the evolution of these patients remain elusive. Answers may lie, at least in part, in genetics. It is speculated that at least a part of MIS-C patients may have some underlying innate error of immunity (IEI), whether of monogenic, digenic or even oligogenic origin. Goal. Identify patients who present the clinical phenotype of SIM-P, describe their clinical manifestations, laboratory tests and evolution, in addition to search for pathogenic and likely pathogenic genetic variants that may be related to the phenotype through whole exome sequencing. Methodology. Observational, descriptive, case series, longitudinal (retrospective and prospective) and multicenter study. A review of medical records was performed, in addition to laboratory and imaging tests. Blood samples were collected from participating patients for exome sequencing. During the analysis of the genetic variants found, the allele frequency, predictors for evaluating the pathogenicity of the variants and their clinical relevance were considered. Results. A total of 29 patients were included, the median age was 6 years, most patients were female (62%) and only 10% had comorbidities, with asthma being the most common (7%). Patients had a median of 6 days of fever and the most frequent clinical phenotype was acute cardiac dysfunction (48%) followed by patients with Kawasaki-like manifestations (33%). Sixteen patients with pathogenic or likely pathogenic variants were identified. In these cases, a total of 22 variants were identified in 11 different genes: BLK, CFB, ERAP1, FCN3, INFA21, IFIH1, MASP2, MPO, PRF1, TNFRSF13B e ZFHX3. Conclusion. Among the genes identified, there is a predominance of genes related to the complement system, response to viral infection and the B cell function, all important pathways in SARS-CoV-2 infection. To better understand what are the determining factors of this disease, other strategies are needed to search for variants, larger cohorts, studies with healthy controls and other forms of investigation such as analysis of HLA, proteomics and RNAseq.Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Saúde da Mulher da Criança e do Adolescente Fernandes Figueira. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.porSíndrome Inflamatória Multissistêmica na CriançaSíndrome Inflamatória Multissistêmica PediátricaInfecções por CoronavirusSíndrome de Linfonodos MucocutâneosDoença de KawasakiSequenciamento Completo do ExomaMultisystem Inflammatory Syndrome in ChildrenPediatric Inflammatory Multisystem SyndromeCoronavirus InfectionMucocutaneous Lymph Node SyndromeKawasaki DiseaseWhole Exome SequencingCOVID-19complicaçõesSíndrome de Linfonodos MucocutâneosSequenciamento Completo do ExomaInfecções por CoronavirusAnálise de variantes genéticas patogênicas na Síndrome Inflamatória Multissistêmica Pediátricainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesis2022Instituto Nacional de Saúde da Mulher da Criança e do Adolescente Fernandes FigueiraFundação Oswaldo CruzMestrado AcadêmicoRio de JaneiroPrograma de Pós-Graduação em Pesquisa Aplicada à Saúde da Criança e da Mulherinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txttext/plain1748https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/57435/1/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD51ORIGINALbarbara_reis_iff_mest_2022.pdfapplication/pdf1907232https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/57435/2/barbara_reis_iff_mest_2022.pdf75c625e529ae08987d1f59d7038094fdMD52icict/574352023-03-17 21:54:03.334oai:www.arca.fiocruz.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://www.arca.fiocruz.br/oai/requestrepositorio.arca@fiocruz.bropendoar:21352023-03-18T00:54:03Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)false |
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