Avaliação in vitro e in vivo dos efeitos do composto P-MAPA isolado de Aspergillus oryzae sobre Trypanosoma cruzi
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Data de Publicação: | 2017 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) |
Texto Completo: | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/29801 |
Resumo: | A doença de Chagas é uma das principais causas de cardiomiopatia infecciosa no mundo. O Benznidazol (Bz) é única droga disponível no Brasil para o tratamento desta enfermidade, contudo não é totalmente eficaz e apresenta uma série de severos efeitos colaterais. Além disso, o número de casos de resistência ao tratamento tem aumentado nos últimos anos. Assim, a procura por compostos menos tóxicos e mais eficazes contra a doença de Chagas ainda é uma necessidade. O composto P-MAPA apresenta atividade imunomoduladora comprovada, além de não apresentar efeitos tóxicos em modelo murino. No presente trabalho avaliamos o efeito tripanocida e imunomodulador do P-MAPA em modelos in vitro e in vivo. Nossos resultados mostraram que o P-MAPA teve efeito sobre a viabilidade de formas tripomastigotas e reduziu a infecção de células do exsudato peritoneal (CEP) de camundongos. Além disso, o composto apresentou baixa atividade tóxica sobre as CEPs e hemácias de humano. A comparação do índice de seletividade do P-MAPA com Bz mostrou que o primeiro foi duas vezes mais seletivo ao parasito e mais seguro para as células de mamífero. As análises morfológicas e ultraestruturais de tripomastigotas mostraram que o P-MAPA causa alterações no parasito que levam a perda de viabilidade celular, e que o principal alvo intracelular seria a mitocôndria. A marcação com Rodamina 123 e MitoSox confirmou que a mitocôndria do parasito é afetada pelo P-MAPA, no entanto de forma muito discreta. O P-MAPA induziu significativamente a produção de NO e TNF e elevou, não significativamente, os níveis de IL-10 e IL-1β em CEPs infectadas por T. cruzi, sugerindo que a ação da droga sobre a forma intracelular do parasito é via ativação da resposta imune. Estudos de fase aguda da doença de Chagas mostraram que a combinação Bz 50 mg/Kg + P-MAPA 5 mg/Kg reduziu os danos cardiovasculares causados pela infecção e aumentou a sobrevida dos animais. Todos os nossos dados apontam o potencial adjuvante do P-MAPA contra a doença de Chagas. |
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Higino, Taciana Mirely MacielLorena, Virginia Maria Barros deFigueiredo, Regina Celia Bressan Queiroz deCavalcanti, Milena de PaivaPereira, Valéria Rêgo AlvesSilva Junior, Valdemiro AmaroCastro, Maria Carolina Accioly Brelaz deFigueiredo, Regina Célia Bressan Queiroz de2018-10-30T13:20:55Z2018-10-30T13:20:55Z2017HIGINO, Taciana Mirely Maciel. Avaliação in vitro e in vivo dos efeitos do composto P-MAPA isolado de Aspergillus oryzae sobre Trypanosoma cruzi. 2017. 114 f. Tese (Doutorado em Biociências e Biotecnologia em Saúde) – Instituto Aggeu Magalhães, Fundação Oswaldo Cruz, Recife, 2017.https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/29801A doença de Chagas é uma das principais causas de cardiomiopatia infecciosa no mundo. O Benznidazol (Bz) é única droga disponível no Brasil para o tratamento desta enfermidade, contudo não é totalmente eficaz e apresenta uma série de severos efeitos colaterais. Além disso, o número de casos de resistência ao tratamento tem aumentado nos últimos anos. Assim, a procura por compostos menos tóxicos e mais eficazes contra a doença de Chagas ainda é uma necessidade. O composto P-MAPA apresenta atividade imunomoduladora comprovada, além de não apresentar efeitos tóxicos em modelo murino. No presente trabalho avaliamos o efeito tripanocida e imunomodulador do P-MAPA em modelos in vitro e in vivo. Nossos resultados mostraram que o P-MAPA teve efeito sobre a viabilidade de formas tripomastigotas e reduziu a infecção de células do exsudato peritoneal (CEP) de camundongos. Além disso, o composto apresentou baixa atividade tóxica sobre as CEPs e hemácias de humano. A comparação do índice de seletividade do P-MAPA com Bz mostrou que o primeiro foi duas vezes mais seletivo ao parasito e mais seguro para as células de mamífero. As análises morfológicas e ultraestruturais de tripomastigotas mostraram que o P-MAPA causa alterações no parasito que levam a perda de viabilidade celular, e que o principal alvo intracelular seria a mitocôndria. 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In addition, the number of cases of resistance to treatment has increased in recent years. Thus, the search for less toxic and more effective compounds against Chagas disease is still a need. The compound P-MAPA has demonstrated immunomodulatory activity and non-toxic effects in murine model. In the present work, we evaluated the trypanocidal and immunomodulatory effect of P-MAPA in in vitro and in vivo models. Our results showed that P-MAPA had an effect on the viability of trypomastigote forms and reduced the infection of peritoneal exudate cells (PEC) from mice. In addition, the compound showed low toxic activity on PECs and human erythrocytes. Comparison of P-MAPA indices with Bnz showed that the former is twice more selective to the parasite and safer for mammalian cells. Morphological and ultrastructural analyzes of trypomastigote showed that P-MAPA causes alterations in the parasite that lead to loss of cell viability, and the main intracellular target would be mitochondria. Dye with Rhodamine 123 and MitoSox confirmed that the mitochondrion of the parasite is affected by P-MAPA, however in a discrete way. P-MAPA induced significant NO and TNF production and elevated, but not significantly, IL-10 and IL-1β levels in T. cruzi-infected PECs, suggesting that the action of the compound on the intracellular form of the parasite is via activation of the immune response. Acute model of Chagas disease studies showed that the combination Bz 50 mg/Kg + P-MAPA 5 mg/Kg reduced cardiovascular damage caused by the infection and increased survival of the animals. Taken together, our data point the adjuvant potential of P-MAPA against Chagas' disease.Vice-Presidência de Educação, Informação e Comunicação (VPEIC) da Fundação Oswaldo Cruz2019-05-10Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil.porTrypanosoma cruziCardiopatia chagásicaResposta imuneQuimioterapiaTrypanosoma cruziChagas cardiomyopathyImmune responseChemotherapyDoença de Chagas/quimioterapiaDoença de Chagas/parasitologiaNitroimidazóis/administraçäo & dosagemTripanossomicidasTrypanosoma cruzi/efeitos de drogasImunomodulação/efeitos de drogasImunomodulação / imunologiaTrypanosoma cruzi / crescimento & desenvolvimentoMeios de CulturaAvaliação Pré-Clínica de MedicamentosTécnicas In VitroTestes de ToxicidadeAspergillus oryzae/químicaProteínas Fúngicas/uso terapêuticoFatores Imunológicos/uso terapêuticoModelos Animais de DoençasHumanosAnimaisEstudo ComparativoEstudos de AvaliaçãoAvaliação in vitro e in vivo dos efeitos do composto P-MAPA isolado de Aspergillus oryzae sobre Trypanosoma cruziIn vitro and in vivo evaluation of the effects of P-MAPA compound isolated from Aspergillus oryzae on Trypanosoma cruziinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis2017-09-29Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães.Recife/PEPrograma de Pós-Graduação em Biociências e Biotecnologia em Saúdeinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82991https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/29801/1/license.txt5a560609d32a3863062d77ff32785d58MD51ORIGINALTese PPGBBS_TACIANA HIGINO.pdfTese PPGBBS_TACIANA HIGINO.pdfapplication/pdf4995212https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/29801/2/Tese%20PPGBBS_TACIANA%20HIGINO.pdfe6ff51089ef2faa84d0f182368c73d31MD52TEXTTese PPGBBS_TACIANA HIGINO.pdf.txtTese PPGBBS_TACIANA HIGINO.pdf.txtExtracted texttext/plain204162https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/29801/3/Tese%20PPGBBS_TACIANA%20HIGINO.pdf.txtf749794f284a901f8b1fe27d82f30ed2MD53icict/298012021-03-24 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Avaliação in vitro e in vivo dos efeitos do composto P-MAPA isolado de Aspergillus oryzae sobre Trypanosoma cruzi Higino, Taciana Mirely Maciel Trypanosoma cruzi Cardiopatia chagásica Resposta imune Quimioterapia Trypanosoma cruzi Chagas cardiomyopathy Immune response Chemotherapy Doença de Chagas/quimioterapia Doença de Chagas/parasitologia Nitroimidazóis/administraçäo & dosagem Tripanossomicidas Trypanosoma cruzi/efeitos de drogas Imunomodulação/efeitos de drogas Imunomodulação / imunologia Trypanosoma cruzi / crescimento & desenvolvimento Meios de Cultura Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos Técnicas In Vitro Testes de Toxicidade Aspergillus oryzae/química Proteínas Fúngicas/uso terapêutico Fatores Imunológicos/uso terapêutico Modelos Animais de Doenças Humanos Animais Estudo Comparativo Estudos de Avaliação |
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A doença de Chagas é uma das principais causas de cardiomiopatia infecciosa no mundo. O Benznidazol (Bz) é única droga disponível no Brasil para o tratamento desta enfermidade, contudo não é totalmente eficaz e apresenta uma série de severos efeitos colaterais. Além disso, o número de casos de resistência ao tratamento tem aumentado nos últimos anos. Assim, a procura por compostos menos tóxicos e mais eficazes contra a doença de Chagas ainda é uma necessidade. O composto P-MAPA apresenta atividade imunomoduladora comprovada, além de não apresentar efeitos tóxicos em modelo murino. No presente trabalho avaliamos o efeito tripanocida e imunomodulador do P-MAPA em modelos in vitro e in vivo. Nossos resultados mostraram que o P-MAPA teve efeito sobre a viabilidade de formas tripomastigotas e reduziu a infecção de células do exsudato peritoneal (CEP) de camundongos. Além disso, o composto apresentou baixa atividade tóxica sobre as CEPs e hemácias de humano. A comparação do índice de seletividade do P-MAPA com Bz mostrou que o primeiro foi duas vezes mais seletivo ao parasito e mais seguro para as células de mamífero. As análises morfológicas e ultraestruturais de tripomastigotas mostraram que o P-MAPA causa alterações no parasito que levam a perda de viabilidade celular, e que o principal alvo intracelular seria a mitocôndria. A marcação com Rodamina 123 e MitoSox confirmou que a mitocôndria do parasito é afetada pelo P-MAPA, no entanto de forma muito discreta. O P-MAPA induziu significativamente a produção de NO e TNF e elevou, não significativamente, os níveis de IL-10 e IL-1β em CEPs infectadas por T. cruzi, sugerindo que a ação da droga sobre a forma intracelular do parasito é via ativação da resposta imune. Estudos de fase aguda da doença de Chagas mostraram que a combinação Bz 50 mg/Kg + P-MAPA 5 mg/Kg reduziu os danos cardiovasculares causados pela infecção e aumentou a sobrevida dos animais. Todos os nossos dados apontam o potencial adjuvante do P-MAPA contra a doença de Chagas. |
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