Avaliação do potencial terapêutico de novos derivados tetrazólicos no modelo de leishmaniose cutânea experimental

• Autor(a) principal: Faiões, Viviane dos Santos
• Data de Publicação: 2013
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)
• Texto Completo: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/19763
• topic: Atividade Leishmanicida; Tetrazóis/uso terapêutico; Leishmaniose Cutânea; Macrófagos; Muridae

As leishmanioses são causadas por protozoários parasitos do gênero Leishmania, e estas vão desde infecções cutâneas, mucocutâneas até a forma visceral, constituindo um sério problema de saúde pública. Os fármacos utilizados na clínica são tóxicos e muitas vezes ineficientes. Desta forma, uma busca racional por novas alternativas terapêuticas torna-se necessária. Em nosso estudo foi investigada a atividade anti-Leishmania amazonensis (MHOM/BR/77/LTB0016) de nove derivados tetrazólicos sintéticos. Entre todos os derivados, o composto 5-[5-amino-1-(4\2019-metoxifenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-tetrazol (MSN20) mostrou atividade sobre promastigotas (IC50 de 37,1 \03BCM) e amastigotas intracelulares (IC50 de 22,3 \03BCM) e baixa toxicidade sobre macrófagos peritoneais murinos (LD50 = 210,6 \03BCM). A quantificação de nitrito no sobrenadante de macrófagos infectados e tratados com MSN20 sugeriu uma redução na produção de NO, embora não estatisticamente significativa. Em contrapartida, o tratamento de macrófagos não infectados e estimulados com LPS (5\03BCg/mL) e IFN-\0263 (1ng/mL) levou a uma redução concentração-dependente da produção de nitrito No modelo murino de leishmaniose cutânea a MSN20 foi capaz de reduzir o tamanho das lesões e reduzir a carga parasitária significativamente quando administrada por via oral. A avaliação de marcadores sorológicos foi realizada ao término do tratamento sistêmico, indicando ausência de danos hepático e renal. Como os azóis antifúngicos são inibidores conhecidos da biossíntese do ergosterol e muitos ainda induzem estresse oxidativo, a composição esteroídica e o metabolismo oxidativo de promastigotas tratadas com MSN20 foram avaliados. A análise por cromatografia em camada fina não apontou alterações no perfil de esteróis, mesmo em concentrações acima da IC50. O tratamento com MSN20 não levou a produção de espécies reativas de oxigênio (ERO), nem a redução do potencial de membrana mitocondrial (\0394\0470m) de promastigotas de L. amazonensis. Desta forma, a MSN20 se apresentou como um novo protótipo tetrazólico, ativo por via oral na leishmaniose cutânea murina, com mecanismo de ação distinto dos demais azóis, que permanece a ser elucidado