Avaliação farmacológica de compostos híbridos de ação em múltiplos estágios ou de duração longa para o tratamento da malária

• Autor(a) principal: Quadros, Helenita Costa
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)
• Texto Completo: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/60574
• topic: Malária; Plasmódio; Artemisininas; Quinolinas; Híbridos; Tratamento; Malaria; Plasmodium; Artemisinins; Quinolines; Hybrids; Treatment; Malária; Plasmodium; Artemisininas; Quinolinas; Híbridos; Tratamento

INTRODUÇÃO: Nos últimos quatro anos, foram aprovados a vacina Mosquirix™ para a malária falcipária e o medicamento Tafenoquina para a malária vivax, os quais representam avanços importantes no combate à transmissão e no tratamento da malária, respectivamente. Todavia, ainda há inúmeros desafios a serem contornados para combater a malária, tais como o desenvolvimento de novos fármacos com ação antiparasitária frente a múltiplos estágios do ciclo evolutivo do plasmódio e o desenvolvimento de novos fármacos que contornem o tempo de meia-vida plasmático curto das artemisininas, os quais são a primeira linha de tratamento. Uma alternativa para superar tais desafios são os compostos híbridos, os quais podem exercer um papel importante no desenvolvimento de novos fármacos antimaláricos de amplo espectro de ação e com eliminação plasmática mais lenta do que das artemisininas. OBJETIVO: Investigar as bases farmacológicas de compostos híbridos como agentes antiplasmódicos. MATERIAIS E MÉTODOS: Os híbridos foram idealizados, sintetizados e caracterizados quimicamente através de colaborações entre o nosso grupo e outros grupos de pesquisadores. Os ensaios experimentais de potência in vitro foram realizados com o P. falciparum e P. berghei, enquanto os ensaios de eficácia in vivo foram realizados com o P. berghei. RESULTADOS: Os achados experimentais mostraram que a combinação química de grupos farmacofóricos quinolínicos, dando origem aos compostos híbridos MNCS59 (1) e MNCS60 (2), revelou potência, eficácia e espectro de ação mais amplos do que a monoterapia ou terapia combinada com os seus fármacos parentais gametócitos maduros foram os menos suscept. Dentre os diferentes estágios evolutivos do plasmódio, o estágio sanguíneo assexuado foi o mais susceptível ao tratamento com os compostos híbridos, seguido dos esquizontes teciduais; já os gametócitos maduros foram os menos susceptíveis ao tratamento. Coincidentemente, os estágios evolutivos mais susceptíveis ao tratamento com compostos híbridos MNCS59 (1) e MNCS60 (2) são aqueles onde o processo de homeostasia redox e de detoxificação do heme são essenciais ao plasmódio. Os achados experimentais encontrados com a combinação química do grupo farmacofórico endoperóxido existente nas artemisininas, dando origem aos compostos híbridos 163A (3) e LH70 (4), também demonstraram potência, eficácia e espectro de ação mais amplos do que a monoterapia ou terapia combinada com os seus fármacos parentais. Interessantemente, o composto híbrido (4) apresentou potência e eficácia superiores aos demais híbridos e as artemisininas. Estudos subsequentes para explicar o aumento da potência antiparasitária mostraram que o híbrido (4) possui uma estabilidade química e uma ação fenotípica mais duradoura do que as artemisininas. Por apresentar uma ação fenotípica mais duradoura, o composto híbrido (4) foi capaz de reduzir a proliferação de parasitos resistentes as artemisininas, porém não foi tão capaz de reduzir a viabilidade celular de parasitos quiescentes e resistentes as artemisininas. CONCLUSÃO: Com este conjunto de dados, nós concluímos que os compostos híbridos aqui estudados conservam os mecanismos de ação dos endoperóxidos e/ou quinolinas, e também apresentam um potencial terapêutico melhorado e um espectro de ação mais amplo do que a monoterapia ou a terapia combinada, podendo ser considerados como possíveis fármacos para a terapia combinada com as artemininas