Descoberta de compostos híbridos de marinoquinolinas com derivados de artemisinina como inibidores de Plasmodium falciparum

• Autor(a) principal: Zanini, Camila Lima
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-19072022-135804/
• topic: Plasmodium falciparum; Plasmodium falciparum; Artemisinin derivates; Derivados de artemisinina; Híbridos; Hybrids; Malaria; Malária; Marinoquinolinas; Marinoquinolines

A malária é uma doença que acomete principalmente regiões tropicais. Essas regiões também são conhecidas pelo baixo desenvolvimento econômico e, consequentemente, pelas dificuldades de tratamento contra doenças. Esse cenário se torna ainda mais grave com os casos emergentes de parasitos resistentes às terapias atuais. Neste contexto, esse projeto teve como objetivo a descoberta de novos híbridos de derivados de artemisinina com marinoquinolinas como inibidores do parasito causador da forma mais grave da malária, o Plasmodium falciparum. Assim, em parceria com o Prof. Dr. Carlos Roque Duarte Correia (UNICAMP), foram sintetizados 4 híbridos (HB01, HB02, HB03 e HB04) para a caracterização das propriedades inibitórias in vitro contra o parasito. Todos os compostos apresentaram atividade antiplasmodial contra a cepa 3D7 (sensível a cloroquina) na faixa do baixo nanomolar (IC50s entre 3,5 nM a 10 nM). Além disso, os híbridos não apresentaram efeito citotóxico em células de hepatocarcinoma (HepG2, IC50 > 50 μM), determinando valores de índice de seletividade (IS) superiores a 3.000. O híbrido HB01, representativo da série, teve sua atividade inibitória avaliada frente a um painel de cepas resistentes do parasito (e.g., K1, TM90C6B e 3D7R_848) mostrando atividade promissora em todas as cepas avaliadas (IC50s entre 6 nM e 7 nM). Para verificar a eficácia dos híbridos quando comparados aos seus compostos de origem, foi realizado um ensaio de combinação. Nesse ensaio, verificou-se que os híbridos HB02 e HB04 foram mais potentes que a combinação de seus compostos de origem testados em concentrações equimolares. Os quatro híbridos foram avaliados quanto a sua atividade antiplasmodial na cepa de P. falciparum IPC 4912, que apresenta resistência parcial a derivados de artemisinina quando utilizado o ensaio de sobrevivência de anéis (RSA). Os valores de IC50 obtidos neste ensaio (e. g., 2,9 nM a 4,23 nM) foram semelhantes aos derivados de artemisinina. Diante disso, ensaios RSA e de recrudescência (RA) foram realizados e comparados com o controle dihidroartemisinina (DHA). Esses ensaios indicaram que o híbrido HB04 não apresentou anéis viáveis após 3 dias de experimento e não permitiu o recrudescimento dos parasitos até o final do experimento, 7 dias. Análise comparativa das propriedades antiplasmodiais dos híbridos avaliadas nesta dissertação indicou que o híbrido HB04 é uma molécula potente contra cepas sensível e resistentes do parasito, com baixa atividade citotóxica, capaz de impedir a sobrevivência das formas de anéis e a recrudescência do parasito. Portanto, HB04 é uma molécula bioativa que apresenta um conjunto de atividades antiplasmodiais promissora para o desenvolvimento de novos fármacos para a malária.