Interação Trypanosoma cruzi - célula hospedeira: danos moleculares e celulares e o efeito de amiodarona na recuperação de cardiomiócitos infectados
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Data de Publicação: | 2010 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) |
Texto Completo: | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/5871 |
Resumo: | A doença de Chagas é causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi sendo a principal causa de morbi-mortalidade entre as cardiopatias na América Latina, onde é endêmica. No presente trabalho nós utilizamos modelos experimentais tais como cultivo celular e infecção de camundongos albinos para avaliar aspectos relacionados à patogênese desta doença. Primeiramente utilizamos a técnica de microarranjos de oligonucleotídeos para determinar as diferentes assinaturas transcriptômicas induzidas por quatro diferentes cepas de T. cruzi em uma linhagem de células musculares. Neste trabalho, verificamos que os genes alterados significativamente nas células infectadas (p<0,05) foram diferentes para cada cepa e apenas 21 sofreram a mesma alteração nas quatro cepas estudadas. No entanto, mioblastos apresentaram assinaturas transcriptômicas únicas após infecção pelas quatro cepas de T. cruzi utilizadas. Estes resultados indicam que a infecção com diferentes cepas do parasito modula vias similares, porém não idênticas, nas células hospedeiras. Em seguida analisamos o impacto da infecção de cardiomiócitos murinos na expressão de caveolina-3 (Cav-3), proteína formadora das cavéolas, importantes para a manutenção da homeostase de cálcio intracelular e envolvida em processos de hipertrofia cardíaca. A infecção in vitro e in vivo por T. cruzi induziu redução significativa (p<0,05) nos níveis de Cav-3. Esta redução foi acompanhada pela ativação da quinase regulada por sinal extracelular (ERK), majoritariamente envolvida no processo de remodelamento e hipertrofia cardíacos, sugerindo a participação desta via de sinalização na patogênese da doença de Chagas. Por último, avaliamos a capacidade tripanocida do composto antiarrítmico amiodarona em culturas de cardiomiócitos infectadas. Este composto apresentou atividade seletiva anti-T. cruzi, promovendo danos ultra-estruturais às formas amastigotas intracelulares e a recuperação da célula hospedeira, incluindo restabelecimento do citoesqueleto de actina e junções comunicantes, além da contratilidade espontânea das culturas. O conjunto de dados gerado com esta tese traz importantes avanços para o entendimento do estabelecimento da doença de Chagas cardíaca e novas opções para o tratamento etiológico desta doença negligenciada. |
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Primeiramente utilizamos a técnica de microarranjos de oligonucleotídeos para determinar as diferentes assinaturas transcriptômicas induzidas por quatro diferentes cepas de T. cruzi em uma linhagem de células musculares. Neste trabalho, verificamos que os genes alterados significativamente nas células infectadas (p<0,05) foram diferentes para cada cepa e apenas 21 sofreram a mesma alteração nas quatro cepas estudadas. No entanto, mioblastos apresentaram assinaturas transcriptômicas únicas após infecção pelas quatro cepas de T. cruzi utilizadas. Estes resultados indicam que a infecção com diferentes cepas do parasito modula vias similares, porém não idênticas, nas células hospedeiras. Em seguida analisamos o impacto da infecção de cardiomiócitos murinos na expressão de caveolina-3 (Cav-3), proteína formadora das cavéolas, importantes para a manutenção da homeostase de cálcio intracelular e envolvida em processos de hipertrofia cardíaca. 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O conjunto de dados gerado com esta tese traz importantes avanços para o entendimento do estabelecimento da doença de Chagas cardíaca e novas opções para o tratamento etiológico desta doença negligenciada.Chagas’disease is caused by the protozoan Trypanosoma cruzi and is the main cause of morbidity and mortality by heart problems in endemic countries in Latin America. In the present work we employed as experimental models cell cultures and murine experimental infection to evaluate aspects related to the pathogenesis of this disease. In the first part we determined through oligonucleotide microarrays the transcriptomic signatures induced in a myoblast cell line by four reference T. cruzi strains. We observed that the significantly altered (p<0.05) genes differed for each strain studied and only 21 suffered changes in the same direction in all four strains. However, infected myoblasts presented proportional alterations in the the overall transcriptome. These results indicate that the infection with distinct strains modulate similar, but not identical, pathways in the host cell. Next we analyzed the impact of T. cruzi infection on cardiac caveolin-3 (Cav-3) expression, which has an important role in the maintenance of intracellular calcium homeostasis and is also involved in cardiac hypertrophy pathways. Both in vitro and in vivo infection induced a significant reduction of Cav-3 levels. This reduction was followed by the activation of extracellular signal regulated kinase (ERK), which plays a major role in cardiac remodeling and hypertrophy, suggesting that this pathway may be involved in the pathogenesis of Chagas’ heart disease. Finally we tested the tripanocidal potential of the anti-arrhythmic drug amiodarone in infected cultures of cardiac myocytes. This compound displayed a selective anti-T. cruzi activity, inducing ultrastructural alterations in intracellular amastigotes and promoted host cell recovery with actin cytoskeleton and gap junction reassembly, followed by restoration of the spontaneous contractility. The data generated in this work bring important advances into the understanding of Chagas heart disease establishment and also a new option for the etiological treatment of this neglected disease.Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho. Departamento de Neurobiologia. Rio de Janeiro, RJ,BrasilporInteração Trypanosoma cruzi - célula hospedeira: danos moleculares e celulares e o efeito de amiodarona na recuperação de cardiomiócitos infectadosinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis2010-10-18Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo CruzInstituto Oswaldo CruzRio de Janeiro /RJPrograma de Pós-Graduação em Biologia Celular e MolecularCaveolinasAnálise de Sequência com Séries de OligonucleotídeosAmiodaronaDoença de ChagasTrypanosoma cruziinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZORIGINALdaniel_martins_ioc_dout_2010.pdfdaniel_martins_ioc_dout_2010.pdfapplication/pdf10130276https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/5871/1/daniel_martins_ioc_dout_2010.pdf596c01e9402f3b4dd80395ef8bc4aa50MD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82008https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/5871/2/license.txt06db3f0df647fd9ddff657403bbe0ee2MD52TEXTdaniel_martins_ioc_dout_2010.pdf.txtdaniel_martins_ioc_dout_2010.pdf.txtExtracted texttext/plain326936https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/5871/5/daniel_martins_ioc_dout_2010.pdf.txtd8e299110c8b77f5abed1b835fa85a0fMD55THUMBNAILdaniel_martins_ioc_dout_2010.pdf.jpgdaniel_martins_ioc_dout_2010.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1034https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/5871/4/daniel_martins_ioc_dout_2010.pdf.jpga47b7a9201b46bc5a4983a6e3c9e5bddMD54icict/58712019-05-07 16:46:03.902oai:www.arca.fiocruz.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://www.arca.fiocruz.br/oai/requestrepositorio.arca@fiocruz.bropendoar:21352019-05-07T19:46:03Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)false |
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