Atividade de amidinas aromáticas sobre Trypanosoma Cruzi: estudos in vitro e in vivo
Autor(a) principal: | |
---|---|
Data de Publicação: | 2011 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) |
Texto Completo: | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/5523 |
Resumo: | O atual tratamento da doença de Chagas (DC) se baseia em dois compostos nitroderivados, o Nifurtimox (Nf) e benznidazol (Bz), ambos introduzidos na clínica médica há cerca de 40 anos e que têm sido considerados insatisfatórios principalmente devido à baixa atividade, sobretudo na fase crônica, além de alta toxicidade e/ou ocorrência de isolados do parasito resistentes a ambos nitroderivados. Assim como um dos principais desafios ainda a serem enfrentados há mais de cem anos depois da descoberta da DC diz respeito a identificação de novas terapias alternativas para o tratamento desta negligenciada parasitose, esta temática representou o principal objetivo da presente tese. Assim, estudos in vitro e in vivo foram conduzidos visando avaliar a eficácia de amidinas aromáticas, incluindo diamidinas e arilimidamidas (AIAs) sobre o T.cruzi, analisando ainda a localização e distribuição dos compostos aromáticos assim como seus alvos celulares. Nossos dados revelaram a ação tripanocida de diamidinas e AIAs sobre formas sanguíneas e amastigotas do parasito, em faixa micro e nanomolar, respectivamente. Alguns dos compostos estudados, em especial as AIAs DB745 e DB1831 exibiram excelente efeito sobre formas sanguíneas na presença de sangue a 4oC, demonstrando seu potencial uso também na profilaxia de bancos de sangue. De modo geral, as amidinas testadas, incluindo as AIAs, apresentaram superior eficácia que as drogas de referencia, incluindo o Bz e a violeta de genciana. AIAs como a DB745 foram ativas sobre diferentes cepas do T.cruzi, incluindo YuYu e Colombiana, que apresentam resistência natural a nitroderivados. Estudos ultra-estruturais e por ensaios fluorescentes (microscopia e citometria de fluxo) revelaram que o núcleo e a mitocôndria do parasito representam potenciais alvos dos compostos estudados. No entanto, não foi observada correlação entre atividade e maior acúmulo destes agentes na mitocôndria (kDNA) do T.cruzi. Os ensaios in vivo demonstraram que estes compostos aromáticos são ativos sobre modelos experimentais de infecção aguda pelo T.cruzi, reduzindo carga parasitária e a inflamação, oferecendo 100% de proteção na mortalidade dos animais tratados. A AIA DB1965 revelou eficácia semelhante ao Bz e a sua combinação com esta droga de referência resultou em 100% de sobrevida e níveis superiores a 99% de supressão de parasitemia, sem alcançar cura parasitológica avaliada pelo hemocultivo e PCR. O excelente efeito de amdinas, em especial de AIAs contra o T. cruzi, reforça o rastreamento por novos análogos que possam ser usados sozinhos ou em combinações com outras drogas, para o tratamento da doença de Chagas. |
id |
CRUZ_760376a5eeb5d598152b9766b43fbeb8 |
---|---|
oai_identifier_str |
oai:www.arca.fiocruz.br:icict/5523 |
network_acronym_str |
CRUZ |
network_name_str |
Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) |
repository_id_str |
2135 |
spelling |
Silva, Cristiane França daLeon, Leonor LauraPadron, Thais Cristina Baeta Soares SoutoCarvalho, Tecia Maria Ulisses deBahia, Maria TerezinhaBarbosa, Helene SantosSoeiro, Maria de Nazaré Correia2012-09-17T17:49:32Z2012-09-17T17:49:32Z2011SILVA, C.F. Atividade de amidinas aromáticas sobre Trypanosoma cruzi: estudos in vitro e in vivo. 2011. 119f. Tese (Doutorado em Biologia Parasitária) - Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2011.https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/5523O atual tratamento da doença de Chagas (DC) se baseia em dois compostos nitroderivados, o Nifurtimox (Nf) e benznidazol (Bz), ambos introduzidos na clínica médica há cerca de 40 anos e que têm sido considerados insatisfatórios principalmente devido à baixa atividade, sobretudo na fase crônica, além de alta toxicidade e/ou ocorrência de isolados do parasito resistentes a ambos nitroderivados. Assim como um dos principais desafios ainda a serem enfrentados há mais de cem anos depois da descoberta da DC diz respeito a identificação de novas terapias alternativas para o tratamento desta negligenciada parasitose, esta temática representou o principal objetivo da presente tese. Assim, estudos in vitro e in vivo foram conduzidos visando avaliar a eficácia de amidinas aromáticas, incluindo diamidinas e arilimidamidas (AIAs) sobre o T.cruzi, analisando ainda a localização e distribuição dos compostos aromáticos assim como seus alvos celulares. Nossos dados revelaram a ação tripanocida de diamidinas e AIAs sobre formas sanguíneas e amastigotas do parasito, em faixa micro e nanomolar, respectivamente. Alguns dos compostos estudados, em especial as AIAs DB745 e DB1831 exibiram excelente efeito sobre formas sanguíneas na presença de sangue a 4oC, demonstrando seu potencial uso também na profilaxia de bancos de sangue. De modo geral, as amidinas testadas, incluindo as AIAs, apresentaram superior eficácia que as drogas de referencia, incluindo o Bz e a violeta de genciana. AIAs como a DB745 foram ativas sobre diferentes cepas do T.cruzi, incluindo YuYu e Colombiana, que apresentam resistência natural a nitroderivados. Estudos ultra-estruturais e por ensaios fluorescentes (microscopia e citometria de fluxo) revelaram que o núcleo e a mitocôndria do parasito representam potenciais alvos dos compostos estudados. No entanto, não foi observada correlação entre atividade e maior acúmulo destes agentes na mitocôndria (kDNA) do T.cruzi. Os ensaios in vivo demonstraram que estes compostos aromáticos são ativos sobre modelos experimentais de infecção aguda pelo T.cruzi, reduzindo carga parasitária e a inflamação, oferecendo 100% de proteção na mortalidade dos animais tratados. A AIA DB1965 revelou eficácia semelhante ao Bz e a sua combinação com esta droga de referência resultou em 100% de sobrevida e níveis superiores a 99% de supressão de parasitemia, sem alcançar cura parasitológica avaliada pelo hemocultivo e PCR. O excelente efeito de amdinas, em especial de AIAs contra o T. cruzi, reforça o rastreamento por novos análogos que possam ser usados sozinhos ou em combinações com outras drogas, para o tratamento da doença de Chagas.The current treatment of Chagas disease (CD) is based on two old drugs, the Nifurtimox (Nf) and benznidazole (Bz), both introduced in clinical medicine for nearly 40 years ago. Both are not considered adequate mainly due to their low activity, especially in the chronic phase, and high toxicity and/or occurrence of parasite strains naturally resistant to both nitro-derivatives. Then, one of the main challenges still to be faced after more than a century after the discovery of CD is respect to need of identifying new alternative therapies for the treatment of this neglected illness, and this issue represents the main objective of the present thesis. Thus, in vitro and in vivo studies were conducted to evaluate the efficacy of aromatic amidines, including diamidines and arylimidamides (AIAs), and to evaluate the localization and distribution of these compounds as well as their potential cellular targets upon T. cruzi. Our data revealed trypanocidal activity of diamidines and AIAs against bloodstream and intracellular amastigotes under micro and nanomolar range, respectively. Some of the studied compounds, especially AIAs, DB745 and DB1831, exhibited an outstanding effect on bloodstream forms even in the presence of blood at 4oC, also demonstrating their potential prophylactic use in blood banks. In general, amidines mainly AIAs, showed higher efficacy than the reference drugs, including Bz and gentian violet. AIAs, as DB745, were active on different strains of T. cruzi, including Colombian and YuYu, which have natural resistance to nitro-derivatives. Ultrastructural studies and fluorescent tests (microscopy and flow cytometry) revealed that the nucleus and mitochondria of the parasite are potential targets of the compounds studied. However, there was no correlation between activity and greater accumulation of these agents in the mitochondria (kDNA) of T. cruzi. In vivo testing demonstrated that these aromatic compounds are active on experimental models of acute infection of T. cruzi, by reducing cardiac parasite load and inflammation, and offering 100% of protection upon the mortality of treated animals. The AIA, DB1965, also showed similar efficacy of Bz and its combination with this reference drug resulted in 100% survival and >99% of parasitemia suppression, without achieving, parasitological cure assessed by blood culture and PCR. The excellent effect of amidines (especially of AIAs) against T. cruzi, justify the screening of novel amidine analogues that could be used alone or in combination with other drugs to treat Chagas disease.Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo, Conselho Nacional Desenvolvimento Científico e Tecnológico,PAPES V/FIOCRUZ,Consortium for Parasitic Drug DevelopmentFundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.porAmidinas AromáticasDoença de Chagas /quimioterapiaTrypanosoma cruzi /ultraestruturaTrypanosoma cruzi /efeitos de drogasIn VitroEnsaios Clínicos Controlados como AssuntoTerapias Complementares/utilizaçãoAmidinasResultado de TratamentoAtividade de amidinas aromáticas sobre Trypanosoma Cruzi: estudos in vitro e in vivoinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis2011-06-06Pós-Graduação em Biologia ParasitáriaFundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo CruzDoutoradoRio de Janeiro / RJPrograma de Pós-Graduação em Biologia Parasitáriainfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZORIGINALcristiane_silva_ioc_dout_2011.pdfcristiane_silva_ioc_dout_2011.pdfapplication/pdf4625689https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/5523/1/cristiane_silva_ioc_dout_2011.pdf9b9576a91ed1d5f8dcd03755634e513eMD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82008https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/5523/2/license.txt06db3f0df647fd9ddff657403bbe0ee2MD52TEXTcristiane_silva_ioc_dout_2011.pdf.txtcristiane_silva_ioc_dout_2011.pdf.txtExtracted texttext/plain260790https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/5523/5/cristiane_silva_ioc_dout_2011.pdf.txtcd6aad7ac0f8370dcb3a67f450b5c563MD55THUMBNAILcristiane_silva_ioc_dout_2011.pdf.jpgcristiane_silva_ioc_dout_2011.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1305https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/5523/4/cristiane_silva_ioc_dout_2011.pdf.jpgb5b8861d703ea4a20974cdf3d22acda0MD54icict/55232019-05-07 16:46:35.186oai:www.arca.fiocruz.br:icict/5523TElDRU7Dh0EgREUgRElTVFJJQlVJw4fDg08gTsODTy1FWENMVVNJVkEKCkFvIGFzc2luYXIgZSBlbnRyZWdhciBlc3RhIGxpY2Vuw6dhLCBvL2EgU3IuL1NyYS4gKGF1dG9yIG91IGRldGVudG9yIGRvcyBkaXJlaXRvcyBkbyBhdXRvcik6CgpBbyBjb25jb3JkYXIgZSBhY2VpdGFyIGVzdGEgbGljZW7Dp2Egdm9jw6ogKGF1dG9yIG91IGRldGVudG9yIGRvcyBkaXJlaXRvcyBhdXRvcmFpcyk6CgphKSBEZWNsYXJhIHF1ZSBjb25oZWNlIGEgcG9sw610aWNhIGRlIGNvcHlyaWdodCBkYSBlZGl0b3JhIGRvIHNldSBkb2N1bWVudG8uCgpiKSBEZWNsYXJhIHF1ZSBjb25oZWNlIGUgYWNlaXRhIGFzIERpcmV0cml6ZXMgcGFyYSBvIFJlcG9zaXTDs3JpbyBJbnN0aXR1Y2lvbmFsIGRhIEZ1bmRhw6fDo28gT3N3YWxkbyBDcnV6IChGSU9DUlVaKS4KCmMpIENvbmNlZGUgw6AgRklPQ1JVWiBvIGRpcmVpdG8gbsOjby1leGNsdXNpdm8gZGUgYXJxdWl2YXIsIHJlcHJvZHV6aXIsIGNvbnZlcnRlciAoY29tbyBkZWZpbmlkbyBhIHNlZ3VpciksIGNvbXVuaWNhcgogCmUvb3UgZGlzdHJpYnVpciBubyBSZXBvc2l0w7NyaW8gZGEgRklPQ1JVWiwgbyBkb2N1bWVudG8gZW50cmVndWUgKGluY2x1aW5kbyBvIHJlc3Vtby9hYnN0cmFjdCkgZW0gZm9ybWF0byBkaWdpdGFsIG91IAoKcG9yIHF1YWxxdWVyIG91dHJvIG1laW8uCgpkKSBEZWNsYXJhIHF1ZSBhdXRvcml6YSBhIEZJT0NSVVogYSBhcnF1aXZhciBtYWlzIGRlIHVtYSBjw7NwaWEgZGVzdGUgZG9jdW1lbnRvIGUgY29udmVydMOqLWxvLCBzZW0gYWx0ZXJhciBvIHNldSBjb250ZcO6ZG8sIAoKcGFyYSBxdWFscXVlciBmb3JtYXRvIGRlIGFycXVpdm8sIG1laW8gb3Ugc3Vwb3J0ZSwgcGFyYSBlZmVpdG9zIGRlIHNlZ3VyYW7Dp2EsIHByZXNlcnZhw6fDo28gKGJhY2t1cCkgZSBhY2Vzc28uCgplKSBEZWNsYXJhIHF1ZSBvIGRvY3VtZW50byBzdWJtZXRpZG8gw6kgbyBzZXUgdHJhYmFsaG8gb3JpZ2luYWwsIGUgcXVlIGRldMOpbSBvIGRpcmVpdG8gZGUgY29uY2VkZXIgYSB0ZXJjZWlyb3Mgb3MgZGlyZWl0b3MgCgpjb250aWRvcyBuZXN0YSBsaWNlbsOnYS4gRGVjbGFyYSB0YW1iw6ltIHF1ZSBhIGVudHJlZ2EgZG8gZG9jdW1lbnRvIG7Do28gaW5mcmluZ2Ugb3MgZGlyZWl0b3MgZGUgcXVhbHF1ZXIgb3V0cmEgcGVzc29hIG91IGVudGlkYWRlLgoKZikgRGVjbGFyYSBxdWUsIG5vIGNhc28gZG8gZG9jdW1lbnRvIHN1Ym1ldGlkbyBjb250ZXIgbWF0ZXJpYWwgZG8gcXVhbCBuw6NvIGRldMOpbSBvcyBkaXJlaXRvcyBkZSBhdXRvciwgb2J0ZXZlIGEgYXV0b3JpemHDp8OjbyAKCmlycmVzdHJpdGEgZG8gcmVzcGVjdGl2byBkZXRlbnRvciBkZXNzZXMgZGlyZWl0b3MsIHBhcmEgY2VkZXIgYSBGSU9DUlVaIG9zIGRpcmVpdG9zIHJlcXVlcmlkb3MgcG9yIGVzdGEgTGljZW7Dp2EgZSBhdXRvcml6YXIgYSAKCnV0aWxpesOhLWxvcyBsZWdhbG1lbnRlLiBEZWNsYXJhIHRhbWLDqW0gcXVlIGVzc2UgbWF0ZXJpYWwgY3Vqb3MgZGlyZWl0b3Mgc8OjbyBkZSB0ZXJjZWlyb3MgZXN0w6EgY2xhcmFtZW50ZSBpZGVudGlmaWNhZG8gZSByZWNvbmhlY2lkbyAKCm5vIHRleHRvIG91IGNvbnRlw7pkbyBkbyBkb2N1bWVudG8gZW50cmVndWUuCgpnKSBTRSBPIERPQ1VNRU5UTyBFTlRSRUdVRSDDiSBCQVNFQURPIEVNIFRSQUJBTEhPIEZJTkFOQ0lBRE8gT1UgQVBPSUFETyBQT1IgT1VUUkEgSU5TVElUVUnDh8ODTyBRVUUgTsODTyBBIEZJT0NSVVosIERFQ0xBUkEgUVVFIENVTVBSSVUgCgpRVUFJU1FVRVIgT0JSSUdBw4fDlUVTIEVYSUdJREFTIFBFTE8gUkVTUEVDVElWTyBDT05UUkFUTyBPVSBBQ09SRE8uIEEgRklPQ1JVWiBpZGVudGlmaWNhcsOhIGNsYXJhbWVudGUgbyhzKSBub21lKHMpIGRvKHMpIGF1dG9yKGVzKSBkb3MgCgpkaXJlaXRvcyBkbyBkb2N1bWVudG8gZW50cmVndWUgZSBuw6NvIGZhcsOhIHF1YWxxdWVyIGFsdGVyYcOnw6NvLCBwYXJhIGFsw6ltIGRvIHByZXZpc3RvIG5hIGFsw61uZWEgYykuCg==Repositório InstitucionalPUBhttps://www.arca.fiocruz.br/oai/requestrepositorio.arca@fiocruz.bropendoar:21352019-05-07T19:46:35Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)false |
dc.title.pt_BR.fl_str_mv |
Atividade de amidinas aromáticas sobre Trypanosoma Cruzi: estudos in vitro e in vivo |
title |
Atividade de amidinas aromáticas sobre Trypanosoma Cruzi: estudos in vitro e in vivo |
spellingShingle |
Atividade de amidinas aromáticas sobre Trypanosoma Cruzi: estudos in vitro e in vivo Silva, Cristiane França da Amidinas Aromáticas Doença de Chagas /quimioterapia Trypanosoma cruzi /ultraestrutura Trypanosoma cruzi /efeitos de drogas In Vitro Ensaios Clínicos Controlados como Assunto Terapias Complementares/utilização Amidinas Resultado de Tratamento |
title_short |
Atividade de amidinas aromáticas sobre Trypanosoma Cruzi: estudos in vitro e in vivo |
title_full |
Atividade de amidinas aromáticas sobre Trypanosoma Cruzi: estudos in vitro e in vivo |
title_fullStr |
Atividade de amidinas aromáticas sobre Trypanosoma Cruzi: estudos in vitro e in vivo |
title_full_unstemmed |
Atividade de amidinas aromáticas sobre Trypanosoma Cruzi: estudos in vitro e in vivo |
title_sort |
Atividade de amidinas aromáticas sobre Trypanosoma Cruzi: estudos in vitro e in vivo |
author |
Silva, Cristiane França da |
author_facet |
Silva, Cristiane França da |
author_role |
author |
dc.contributor.member.none.fl_str_mv |
Leon, Leonor Laura Padron, Thais Cristina Baeta Soares Souto Carvalho, Tecia Maria Ulisses de Bahia, Maria Terezinha Barbosa, Helene Santos |
dc.contributor.author.fl_str_mv |
Silva, Cristiane França da |
dc.contributor.advisor1.fl_str_mv |
Soeiro, Maria de Nazaré Correia |
contributor_str_mv |
Soeiro, Maria de Nazaré Correia |
dc.subject.other.pt_BR.fl_str_mv |
Amidinas Aromáticas |
topic |
Amidinas Aromáticas Doença de Chagas /quimioterapia Trypanosoma cruzi /ultraestrutura Trypanosoma cruzi /efeitos de drogas In Vitro Ensaios Clínicos Controlados como Assunto Terapias Complementares/utilização Amidinas Resultado de Tratamento |
dc.subject.decs.pt_BR.fl_str_mv |
Doença de Chagas /quimioterapia Trypanosoma cruzi /ultraestrutura Trypanosoma cruzi /efeitos de drogas In Vitro Ensaios Clínicos Controlados como Assunto Terapias Complementares/utilização Amidinas Resultado de Tratamento |
description |
O atual tratamento da doença de Chagas (DC) se baseia em dois compostos nitroderivados, o Nifurtimox (Nf) e benznidazol (Bz), ambos introduzidos na clínica médica há cerca de 40 anos e que têm sido considerados insatisfatórios principalmente devido à baixa atividade, sobretudo na fase crônica, além de alta toxicidade e/ou ocorrência de isolados do parasito resistentes a ambos nitroderivados. Assim como um dos principais desafios ainda a serem enfrentados há mais de cem anos depois da descoberta da DC diz respeito a identificação de novas terapias alternativas para o tratamento desta negligenciada parasitose, esta temática representou o principal objetivo da presente tese. Assim, estudos in vitro e in vivo foram conduzidos visando avaliar a eficácia de amidinas aromáticas, incluindo diamidinas e arilimidamidas (AIAs) sobre o T.cruzi, analisando ainda a localização e distribuição dos compostos aromáticos assim como seus alvos celulares. Nossos dados revelaram a ação tripanocida de diamidinas e AIAs sobre formas sanguíneas e amastigotas do parasito, em faixa micro e nanomolar, respectivamente. Alguns dos compostos estudados, em especial as AIAs DB745 e DB1831 exibiram excelente efeito sobre formas sanguíneas na presença de sangue a 4oC, demonstrando seu potencial uso também na profilaxia de bancos de sangue. De modo geral, as amidinas testadas, incluindo as AIAs, apresentaram superior eficácia que as drogas de referencia, incluindo o Bz e a violeta de genciana. AIAs como a DB745 foram ativas sobre diferentes cepas do T.cruzi, incluindo YuYu e Colombiana, que apresentam resistência natural a nitroderivados. Estudos ultra-estruturais e por ensaios fluorescentes (microscopia e citometria de fluxo) revelaram que o núcleo e a mitocôndria do parasito representam potenciais alvos dos compostos estudados. No entanto, não foi observada correlação entre atividade e maior acúmulo destes agentes na mitocôndria (kDNA) do T.cruzi. Os ensaios in vivo demonstraram que estes compostos aromáticos são ativos sobre modelos experimentais de infecção aguda pelo T.cruzi, reduzindo carga parasitária e a inflamação, oferecendo 100% de proteção na mortalidade dos animais tratados. A AIA DB1965 revelou eficácia semelhante ao Bz e a sua combinação com esta droga de referência resultou em 100% de sobrevida e níveis superiores a 99% de supressão de parasitemia, sem alcançar cura parasitológica avaliada pelo hemocultivo e PCR. O excelente efeito de amdinas, em especial de AIAs contra o T. cruzi, reforça o rastreamento por novos análogos que possam ser usados sozinhos ou em combinações com outras drogas, para o tratamento da doença de Chagas. |
publishDate |
2011 |
dc.date.issued.fl_str_mv |
2011 |
dc.date.accessioned.fl_str_mv |
2012-09-17T17:49:32Z |
dc.date.available.fl_str_mv |
2012-09-17T17:49:32Z |
dc.type.status.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
dc.type.driver.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
format |
doctoralThesis |
status_str |
publishedVersion |
dc.identifier.citation.fl_str_mv |
SILVA, C.F. Atividade de amidinas aromáticas sobre Trypanosoma cruzi: estudos in vitro e in vivo. 2011. 119f. Tese (Doutorado em Biologia Parasitária) - Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2011. |
dc.identifier.uri.fl_str_mv |
https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/5523 |
identifier_str_mv |
SILVA, C.F. Atividade de amidinas aromáticas sobre Trypanosoma cruzi: estudos in vitro e in vivo. 2011. 119f. Tese (Doutorado em Biologia Parasitária) - Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2011. |
url |
https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/5523 |
dc.language.iso.fl_str_mv |
por |
language |
por |
dc.rights.driver.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/openAccess |
eu_rights_str_mv |
openAccess |
dc.source.none.fl_str_mv |
reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ) instacron:FIOCRUZ |
instname_str |
Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ) |
instacron_str |
FIOCRUZ |
institution |
FIOCRUZ |
reponame_str |
Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) |
collection |
Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) |
bitstream.url.fl_str_mv |
https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/5523/1/cristiane_silva_ioc_dout_2011.pdf https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/5523/2/license.txt https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/5523/5/cristiane_silva_ioc_dout_2011.pdf.txt https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/5523/4/cristiane_silva_ioc_dout_2011.pdf.jpg |
bitstream.checksum.fl_str_mv |
9b9576a91ed1d5f8dcd03755634e513e 06db3f0df647fd9ddff657403bbe0ee2 cd6aad7ac0f8370dcb3a67f450b5c563 b5b8861d703ea4a20974cdf3d22acda0 |
bitstream.checksumAlgorithm.fl_str_mv |
MD5 MD5 MD5 MD5 |
repository.name.fl_str_mv |
Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ) |
repository.mail.fl_str_mv |
repositorio.arca@fiocruz.br |
_version_ |
1798324649139896320 |