Variações nas regiões 5’ não traduzida e na proteína não estrutural NS5A do vírus da Hepatite C em pacientes infectados com o genótipo 1
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Data de Publicação: | 2008 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) |
Texto Completo: | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/20859 |
Resumo: | Embora exibindo considerável variabilidade genética, a região 5' não codificante (5' RNC) do genoma viral é relativamente bem conservada entre todos os genótipos. Existem evidências da presença nestes domínios de um sítio de entrada interno do ribossomo (IRES) que permite a tradução cap-independente do RNA viral. A variabilidade na região da proteína não estrutural NS5A, designada “Região Determinante da Suscetibilidade ao Interferon” (ISDR), foi associada à resistência ou sensibilidade a terapia com interferon-α. A partir das seqüências obtidas, foram realizadas predições da estrutura secundária da 5' RNC pelos programas RNAfold, RNApdist e RNAshapes. Também foram realizados experimentos de transfecção in vivo a fim de testar a funcionalidade da 5' RNC. A correlação entre variações nas regiões 5' NRC e NS5A e resposta terapêutica, entre os grupos não respondedores e respondedores (NR e R) foram realizadas através de parâmetros de genética molecular. A Energia Livre Mínima (ELM) calculada através do RNAfold sofreu maior influência da posição do que com o número de substituições. Os resultados do RNAshapes mostraram diferenças na probabilidade de predição das shapes, reforçando a idéia de que as substituições alteram a estrutura secundária. Os resultados do RNApdist também mostraram que algumas substituições tem um impacto sobre a predição da estrutura secundária. A heterogeneidade da seqüência da 5' RNC conduziu importantes alterações na eficiência de tradução, implicando que as interações entre o RNA e fatores de tradução podem variar de acordo com o tipo de células. As regiões 5' RNC e NS5A apresentaram baixa variabilidade genética. Apenas a 5' RNC apresentou desvio da neutralidade e significativa variabilidade molecular nos dois grupos estudados (NR e R). A análise filogenética mostrou nenhuma correlação entre variações na seqüência e a resposta terapêutica. |
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Gomes, Flávio MarcosOliveira, Guilherme Corrêa deSoares, Rodrigo Pedro PintoKroon, Erna GeessienOliveira, Jaqueline Germano deFonseca, Flávio Guimarães daDrumond, Betânia PaivaOliveira, Guilherme Corrêa de2017-08-31T13:41:05Z2017-08-31T13:41:05Z2008ARAÚJO, Flávio Marcos Gomes. Variações nas regiões 5’ não traduzida e na proteína não estrutural NS5A do vírus da Hepatite C em pacientes infectados com o genótipo 1. 2008. 138 f. Tese (Doutorado em Ciências) - Centro de Pesquisas René Rachou, Fundação Oswaldo Cruz, Belo Horizonte, 2008.https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/20859Embora exibindo considerável variabilidade genética, a região 5' não codificante (5' RNC) do genoma viral é relativamente bem conservada entre todos os genótipos. Existem evidências da presença nestes domínios de um sítio de entrada interno do ribossomo (IRES) que permite a tradução cap-independente do RNA viral. A variabilidade na região da proteína não estrutural NS5A, designada “Região Determinante da Suscetibilidade ao Interferon” (ISDR), foi associada à resistência ou sensibilidade a terapia com interferon-α. A partir das seqüências obtidas, foram realizadas predições da estrutura secundária da 5' RNC pelos programas RNAfold, RNApdist e RNAshapes. Também foram realizados experimentos de transfecção in vivo a fim de testar a funcionalidade da 5' RNC. A correlação entre variações nas regiões 5' NRC e NS5A e resposta terapêutica, entre os grupos não respondedores e respondedores (NR e R) foram realizadas através de parâmetros de genética molecular. A Energia Livre Mínima (ELM) calculada através do RNAfold sofreu maior influência da posição do que com o número de substituições. Os resultados do RNAshapes mostraram diferenças na probabilidade de predição das shapes, reforçando a idéia de que as substituições alteram a estrutura secundária. Os resultados do RNApdist também mostraram que algumas substituições tem um impacto sobre a predição da estrutura secundária. A heterogeneidade da seqüência da 5' RNC conduziu importantes alterações na eficiência de tradução, implicando que as interações entre o RNA e fatores de tradução podem variar de acordo com o tipo de células. As regiões 5' RNC e NS5A apresentaram baixa variabilidade genética. Apenas a 5' RNC apresentou desvio da neutralidade e significativa variabilidade molecular nos dois grupos estudados (NR e R). A análise filogenética mostrou nenhuma correlação entre variações na seqüência e a resposta terapêutica.Although displaying considerable genetic variability, the viral genomic 5' noncoding region (5' NCR) is relatively well conserved among all HCV genotypes. There are some evidences of the presence of internal ribosome entry site (IRES) in the 5' NCR domains, allowing a cap-independent RNA translation mechanism in this virus. The variability in the non-structural 5A protein (NS5A) also called Interferon Sensitivity-Determining Region (ISDR), is linked to resistance and sensibility to interferon-α based therapy. From of the HCV sequences obtained and using RNAfold, RNAshapes and RNApdist programs, the secondary structure of the 5' NCR was predicted. To test the 5' NCR functionality, in vivo transfection experiments were conducted. The correlation between sequence variations in 5' NCR and NS5A regions and therapeutic response, from two groups of patient’s non-responders (NR) and responders (R), were carried out using molecular genetic parameters. The minimal free energy (MFE) calculated using RNAfold showed correlations with substitution position but not with its amount. Concerning to RNAshapes, it could be observed differences on the probabilities of the predicted shapes, reinforcing that substitutions should alter the secondary structures. The RNApdist results also indicate that some sets of substitutions have impact on the prediction secondary structure. Sequence heterogeneity on 5' NCR led to important changes in their translation efficiency, implying that interac tions between RNA and transacting factors may vary according to cell type. The 5' NCR as well as the NS5A region showed low genetic variability. The 5' NCR showed deviations of neutrality and significant molecular variability in both patients groups (NR and R). Phylogenetic analysis showed no correlation between sequence variations and therapeutic responses.Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Rene Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil.porHepatite CRegiões 5’ não traduzidasNterferon AlfaVariações nas regiões 5’ não traduzida e na proteína não estrutural NS5A do vírus da Hepatite C em pacientes infectados com o genótipo 1info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis2008Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas René RachouBelo Horizonte/MGPrograma de Pós-Graduação em Ciências da Saúdeinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-83082https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/20859/1/license.txt9193a7c197bc67acd023525e72a03240MD51ORIGINALFlávio Marcos Gomes.pdfFlávio Marcos Gomes.pdfapplication/pdf31387689https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/20859/2/Fl%c3%a1vio%20Marcos%20Gomes.pdfaadb3546546c5ef1b33dfd365ea1c007MD52TEXTFlávio Marcos Gomes.pdf.txtFlávio Marcos Gomes.pdf.txtExtracted texttext/plain42354https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/20859/3/Fl%c3%a1vio%20Marcos%20Gomes.pdf.txtb601d034fc1a986902b7cf93ff03cc11MD53icict/208592019-11-23 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