IL-6 promove alterações hemostáticas durante a fase aguda da doença de Chagas
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Data de Publicação: | 2019 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) |
Texto Completo: | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/34428 |
Resumo: | A infecção oral pelo Trypanosoma cruzi, agente etiológico da doença de Chagas, é a via de transmissão com maior registro de casos no Brasil nos dias de hoje. Outros países da América Latina também reportaram surtos associados ao consumo de alimentos contaminados. Esta via de infecção apresenta sintomas específicos como edema de face e de membros inferiores e, em alguns casos, hemorragias e risco de tromboembolismo. Mesmo assim, ainda existem poucos estudos que abordam esta via de transmissão tanto ao nível da sua patogênese quanto, mais especificamente, ao nível do sistema hemostático e sua interação com o sistema imune. Neste trabalho, camundongos BALB/c com idade entre 6±8 semanas foram infectados por via oral com 5x104 tripomastigotas metacíclicos da cepa Tulahuén derivados de excreta de insetos Triatoma infestans. Quando comparados com os controles, os animais oralmente infectados apresentaram altas concentrações séricas de citocinas pró-inflamatórias (TNF, IFN-\03B3 e IL-6) As maiores concentrações e o aumento da parasitemia foram obtidos entre os 14-28 dias após a infecção (dpi). Os hemogramas demonstraram leucocitose e trombocitopenia nos animais infectados, resultando em um aumento do sangramento aos 21 dpi. Alterações hematológicas paralelas ao prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativada, consumo de fator VIII e detecção do D-dímero, sugerem que a infecção pelo T. cruzi apresenta sinais de coagulação intravascular disseminada. Notavelmente, o bloqueio de IL-6R preveniu as anormalidades hematológicas, revelando o papel crítico de IL-6 no curso da infecção oral. Além disso, análises hematológicas em camundongos infectados pela via subcutânea indicaram que as perturbações no sistema hemostático não são específicas da via de infecção oral. Estes resultados demonstram, pela primeira vez, que a infecção pelo T. cruzi, resulta em alterações no sistema hemostático e mostram a relevância do "crosstalk" entre inflamação e coagulação nesta doença parasitária. |
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Mesmo assim, ainda existem poucos estudos que abordam esta via de transmissão tanto ao nível da sua patogênese quanto, mais especificamente, ao nível do sistema hemostático e sua interação com o sistema imune. Neste trabalho, camundongos BALB/c com idade entre 6±8 semanas foram infectados por via oral com 5x104 tripomastigotas metacíclicos da cepa Tulahuén derivados de excreta de insetos Triatoma infestans. Quando comparados com os controles, os animais oralmente infectados apresentaram altas concentrações séricas de citocinas pró-inflamatórias (TNF, IFN-\03B3 e IL-6) As maiores concentrações e o aumento da parasitemia foram obtidos entre os 14-28 dias após a infecção (dpi). Os hemogramas demonstraram leucocitose e trombocitopenia nos animais infectados, resultando em um aumento do sangramento aos 21 dpi. Alterações hematológicas paralelas ao prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativada, consumo de fator VIII e detecção do D-dímero, sugerem que a infecção pelo T. cruzi apresenta sinais de coagulação intravascular disseminada. Notavelmente, o bloqueio de IL-6R preveniu as anormalidades hematológicas, revelando o papel crítico de IL-6 no curso da infecção oral. Além disso, análises hematológicas em camundongos infectados pela via subcutânea indicaram que as perturbações no sistema hemostático não são específicas da via de infecção oral. Estes resultados demonstram, pela primeira vez, que a infecção pelo T. cruzi, resulta em alterações no sistema hemostático e mostram a relevância do "crosstalk" entre inflamação e coagulação nesta doença parasitária.Oral transmission of Trypanosoma cruzi, the etiologic agent of Chagas disease, is presently the most important route of infection in Brazil. Other South American countries have also reported outbreaks of acute Chagas disease associated with food consumption. A conspicuous feature of this route of transmission is presenting distinct symptoms such as facial and lower limbs edema, in some cases bleeding manifestations and risk of thromboembolism are evident. Notwithstanding, studies that address this route of infection are largely lacking regarding its pathogenesis and, more specifically, the crosstalk between immune and hemostatic systems. Here, BALB/c mice, aged 6±8 weeks, were orally infected with metacyclic trypomastigotes of T. cruzi Tulahuén strain, obtained from excreta of Triatoma infestans. When compared with control uninfected animals, orally infected mice presented higher pro-inflammatory cytokine (TNF, IFN-γ and IL-6) serum levels. The highest concentrations and the parasitemia increase were obtained between 14-28 days post-infection (dpi). Blood counts in the oral infected group revealed concomitant leukocytosis and thrombocytopenia, resulting in increased bleeding at 21 dpi. Hematological changes paralleled with prolonged activated partial thromboplastin time, Factor VIII consumption and increased D-dimer levels, suggest that oral T. cruzi infection relies on disseminated intravascular coagulation. Remarkably, blockade of the IL-6 receptor blunted hematological abnormalities, revealing a critical role of IL-6 in the course of oral infection. Moreover, haematological analyses in mice subcutaneously infected indicated that haemostatic disorders are not specific to the oral infection route. These results unravel that acute T. cruzi infection results in significant alterations in the hemostatic system and indicates the relevance of the crosstalk between inflammation and hemostasis in this parasitic disease.Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.porDoença de ChagasTransmissão OralCoagulação SanguíneaTrypanosoma cruziDoença de ChagasCitocinasPlaquetasCoagulação SanguíneaIL-6 promove alterações hemostáticas durante a fase aguda da doença de Chagasinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis2019Pós-Graduação em Biologia Celular e MolecularFundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo CruzRio de Janeiro/RJPrograma de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecularinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txttext/plain1748https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/34428/1/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD51ORIGINALdina_antunes_ioc_dout_2019.pdfdina_antunes_ioc_dout_2019.pdfapplication/pdf5191176https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/34428/2/dina_antunes_ioc_dout_2019.pdf62fa8db80466cfbf4eac21cdfe9cb96dMD52TEXTdina_antunes_ioc_dout_2019.pdf.txtdina_antunes_ioc_dout_2019.pdf.txtExtracted texttext/plain150810https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/34428/3/dina_antunes_ioc_dout_2019.pdf.txt61d97db42e3b9a460b506878c8a6012bMD53icict/344282019-07-26 10:15:03.994oai:www.arca.fiocruz.br:icict/34428Tk9URTogUExBQ0UgWU9VUiBPV04gTElDRU5TRSBIRVJFClRoaXMgc2FtcGxlIGxpY2Vuc2UgaXMgcHJvdmlkZWQgZm9yIGluZm9ybWF0aW9uYWwgcHVycG9zZXMgb25seS4KCk5PTi1FWENMVVNJVkUgRElTVFJJQlVUSU9OIExJQ0VOU0UKCkJ5IHNpZ25pbmcgYW5kIHN1Ym1pdHRpbmcgdGhpcyBsaWNlbnNlLCB5b3UgKHRoZSBhdXRob3Iocykgb3IgY29weXJpZ2h0Cm93bmVyKSBncmFudHMgdG8gRFNwYWNlIFVuaXZlcnNpdHkgKERTVSkgdGhlIG5vbi1leGNsdXNpdmUgcmlnaHQgdG8gcmVwcm9kdWNlLAp0cmFuc2xhdGUgKGFzIGRlZmluZWQgYmVsb3cpLCBhbmQvb3IgZGlzdHJpYnV0ZSB5b3VyIHN1Ym1pc3Npb24gKGluY2x1ZGluZwp0aGUgYWJzdHJhY3QpIHdvcmxkd2lkZSBpbiBwcmludCBhbmQgZWxlY3Ryb25pYyBmb3JtYXQgYW5kIGluIGFueSBtZWRpdW0sCmluY2x1ZGluZyBidXQgbm90IGxpbWl0ZWQgdG8gYXVkaW8gb3IgdmlkZW8uCgpZb3UgYWdyZWUgdGhhdCBEU1UgbWF5LCB3aXRob3V0IGNoYW5naW5nIHRoZSBjb250ZW50LCB0cmFuc2xhdGUgdGhlCnN1Ym1pc3Npb24gdG8gYW55IG1lZGl1bSBvciBmb3JtYXQgZm9yIHRoZSBwdXJwb3NlIG9mIHByZXNlcnZhdGlvbi4KCllvdSBhbHNvIGFncmVlIHRoYXQgRFNVIG1heSBrZWVwIG1vcmUgdGhhbiBvbmUgY29weSBvZiB0aGlzIHN1Ym1pc3Npb24gZm9yCnB1cnBvc2VzIG9mIHNlY3VyaXR5LCBiYWNrLXVwIGFuZCBwcmVzZXJ2YXRpb24uCgpZb3UgcmVwcmVzZW50IHRoYXQgdGhlIHN1Ym1pc3Npb24gaXMgeW91ciBvcmlnaW5hbCB3b3JrLCBhbmQgdGhhdCB5b3UgaGF2ZQp0aGUgcmlnaHQgdG8gZ3JhbnQgdGhlIHJpZ2h0cyBjb250YWluZWQgaW4gdGhpcyBsaWNlbnNlLiBZb3UgYWxzbyByZXByZXNlbnQKdGhhdCB5b3VyIHN1Ym1pc3Npb24gZG9lcyBub3QsIHRvIHRoZSBiZXN0IG9mIHlvdXIga25vd2xlZGdlLCBpbmZyaW5nZSB1cG9uCmFueW9uZSdzIGNvcHlyaWdodC4KCklmIHRoZSBzdWJtaXNzaW9uIGNvbnRhaW5zIG1hdGVyaWFsIGZvciB3aGljaCB5b3UgZG8gbm90IGhvbGQgY29weXJpZ2h0LAp5b3UgcmVwcmVzZW50IHRoYXQgeW91IGhhdmUgb2J0YWluZWQgdGhlIHVucmVzdHJpY3RlZCBwZXJtaXNzaW9uIG9mIHRoZQpjb3B5cmlnaHQgb3duZXIgdG8gZ3JhbnQgRFNVIHRoZSByaWdodHMgcmVxdWlyZWQgYnkgdGhpcyBsaWNlbnNlLCBhbmQgdGhhdApzdWNoIHRoaXJkLXBhcnR5IG93bmVkIG1hdGVyaWFsIGlzIGNsZWFybHkgaWRlbnRpZmllZCBhbmQgYWNrbm93bGVkZ2VkCndpdGhpbiB0aGUgdGV4dCBvciBjb250ZW50IG9mIHRoZSBzdWJtaXNzaW9uLgoKSUYgVEhFIFNVQk1JU1NJT04gSVMgQkFTRUQgVVBPTiBXT1JLIFRIQVQgSEFTIEJFRU4gU1BPTlNPUkVEIE9SIFNVUFBPUlRFRApCWSBBTiBBR0VOQ1kgT1IgT1JHQU5JWkFUSU9OIE9USEVSIFRIQU4gRFNVLCBZT1UgUkVQUkVTRU5UIFRIQVQgWU9VIEhBVkUKRlVMRklMTEVEIEFOWSBSSUdIVCBPRiBSRVZJRVcgT1IgT1RIRVIgT0JMSUdBVElPTlMgUkVRVUlSRUQgQlkgU1VDSApDT05UUkFDVCBPUiBBR1JFRU1FTlQuCgpEU1Ugd2lsbCBjbGVhcmx5IGlkZW50aWZ5IHlvdXIgbmFtZShzKSBhcyB0aGUgYXV0aG9yKHMpIG9yIG93bmVyKHMpIG9mIHRoZQpzdWJtaXNzaW9uLCBhbmQgd2lsbCBub3QgbWFrZSBhbnkgYWx0ZXJhdGlvbiwgb3RoZXIgdGhhbiBhcyBhbGxvd2VkIGJ5IHRoaXMKbGljZW5zZSwgdG8geW91ciBzdWJtaXNzaW9uLgo=Repositório InstitucionalPUBhttps://www.arca.fiocruz.br/oai/requestrepositorio.arca@fiocruz.bropendoar:21352019-07-26T13:15:03Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)false |
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