Atividade antiviral de extrato de produtos naturais em modelos de infecção in vitro pelos arbovírus dengue e chikungunya

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Lima, Raquel Curtinhas de
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)
Texto Completo: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/51536
Resumo: Os vírus dengue (DENV) e chikungunya (CHIKV) são arbovírus de importância médica mundial. A dengue é uma doença febril aguda causada por qualquer um dos quatro sorotipos virais (DENV-1-4), cujas manifestações clínicas variam desde quadros assintomáticos até quadros clínicos graves e fatais. Na febre do chikungunya, a principal característica é o acometimento das articulações, com sintomas que podem persistir por anos. Ainda não existem medicamentos específicos para essas doenças, apesar de serem sérios problemas de saúde pública. A busca por terapias alternativas, como as plantas medicinais, apresenta-se viável e promissora, já que o uso destas plantas é baseado no conhecimento popular adquirido empiricamente. A espécie Uncaria tomentosa (Ut) é empregada pela medicina tradicional no tratamento de doenças inflamatórias e degenerativas, e infecções virais. Nosso objetivo foi investigar o efeito antiviral do extrato hidroalcoólico da casca da Ut em modelos de infecção in vitro por cepas brasileiras dos DENVs e CHIKV. Foi realizada a padronização do modelo de infecção in vitro utilizando linhagem contínua de hepatócitos humanos (HuH-7), células Vero e monócitos humanos purificados de doadores saudáveis. Diferentes ensaios foram aplicados para avaliação da infecção viral tais como a detecção intracelular do antígeno viral pela citometria de fluxo, dosagem da proteína NS1 do DENV e quantificação da carga viral (RT-qPCR) nos sobrenadantes das culturas infectadas pelo DENV e/ou CHIKV. Os resultados demonstraram que as diferentes células-alvos estudadas foram susceptíveis à infecção pelas cepas brasileiras dos DENV-1, DENV-2, DENV-3 e CHIKV. Em relação ao DENV-1, a taxa de produção da proteína NS1 foi crescente ao longo de 72h, enquanto para os DENV-2 e DENV-3 o pico da infecção foi em 48h O vírus CHIKV apresentou carga viral crescente durante a infecção nas células Vero, HuH-7 e monócitos, com pico do número de cópias de RNA em 72h de infecção. De acordo com o ensaio de MTT, a viabilidade das células HuH-7 não reduziu após o tratamento com o extrato nas concentrações testadas até 100 µg/mL. A análise dos resultados demonstrou que as concentrações de 50 \03BCg/mL e 100 \03BCg/mL reduziram a carga viral e/ou o percentual de células infectadas frente à infecção pelo DENV1 e DENV-2 nas células HuH-7 e/ou monócitos, sugerindo a atividade antiviral do extrato. O tratamento das células Vero infectadas pelo CHIKV na concentração de 100 \03BCg/mL reduziu o efeito citopático e o número de cópias de RNA de CHIKV. Ademais, células HuH-7 infectadas pelo CHIKV e tratadas com 100 µg/mL do extrato, apresentaram redução no número de cópias do RNA viral presente no sobrenadante (70%). Além disso, monócitos humanos infectados pelo CHIKV e tratados com 100 µg/mL também apresentaram redução no número de cópias do RNA durante 48h (*P=0,0310) e 72h (*P=0,0391) de infecção e tratamento. Através da técnica de citometria de fluxo, observou-se que monócitos infectados e tratados com 50 µg/mL e 100 µg/mL apresentaram baixa frequência de células positivas para CHIVK, com redução de 49 e 41%, respectivamente, de células infectadas, sugerindo atividade antiviral do extrato de Ut. Nossos resultados indicaram atividade antiviral da Ut frente à infecção in vitro pelas as cepas brasileiras de DENV-1, DENV-2 e CHIKV, ressaltando a importância de estudos com produtos naturais nas arboviroses de importância médica
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Ainda não existem medicamentos específicos para essas doenças, apesar de serem sérios problemas de saúde pública. A busca por terapias alternativas, como as plantas medicinais, apresenta-se viável e promissora, já que o uso destas plantas é baseado no conhecimento popular adquirido empiricamente. A espécie Uncaria tomentosa (Ut) é empregada pela medicina tradicional no tratamento de doenças inflamatórias e degenerativas, e infecções virais. Nosso objetivo foi investigar o efeito antiviral do extrato hidroalcoólico da casca da Ut em modelos de infecção in vitro por cepas brasileiras dos DENVs e CHIKV. Foi realizada a padronização do modelo de infecção in vitro utilizando linhagem contínua de hepatócitos humanos (HuH-7), células Vero e monócitos humanos purificados de doadores saudáveis. 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There are no specific drugs for these diseases yet, although they are serious public health problems. Uncaria tomentosa (Ut) is used in traditional medicine to treat inflammatory and degenerative diseases and viral infections. The aim of this study was to investigate the antiviral effect of the hydroalcoholic extract of Ut extracts in vitro infection models by Brazilian DENVs and CHIKV strains. Standardization of the in vitro infection model was performed using continuous human hepatocyte lineage (HuH-7), Vero cells and purified human monocytes from healthy donors. Different assays were applied to evaluate viral infection such as intracellular detection of viral antigen by flow cytometry, DENV NS1 protein dosage and quantification of viral load (RT-qPCR) in DENV and/or CHIKV infected supernatants respectively. The results showed that the different target cells studied were susceptible to infection by the Brazilian DENV-1, DENV-2, DENV-3 and CHIKV strains. In relation to DENV-1, the production rate of NS1 protein increased over 72h while for DENV-2 and DENV-3 the infection peaked at 48h. The CHIKV virus showed increasing viral load during infection in Vero, HuH-7 cells and monocytes, with peak RNA copy number within 72h of infection According to the MTT assay, HuH-7 cell viability was not reduced after treatment with the extract at the tested concentrations up to 100 µg/mL. Analysis of the results demonstrated that 50 \03BCg/mL and 100 \03BCg/mL concentrations reduced viral load and/or percentage of infected cells against DENV-1 and DENV-2 infection in HuH-7 and/or monocytes suggesting antiviral activity. Treatment of CHIKV-infected Vero cells at a concentration of 100 \03BCg/ml reduced the cytopathic effect and CHIKV RNA copy number. Furthermore, CHIKV-infected HuH-7 cells treated with 100 µg/mL showed a reduction in the copy number of viral RNA present in the supernatant (70%). In addition, CHIKV-infected human monocytes treated with 100 µg/mL also showed RNA copy numbers reduction during 48h (*P= 0.0310) and 72h (*P= 0.0391) of infection and treatment. Using the flow cytometry assay, we observed that infected and treated monocytes with 50 µg/ml and 100 µg/mL presented low frequency of CHIKV positive cells with 49 and 41% reduction, respectively, of infected cells suggesting antiviral activity of Ut extract. Our results indicated Ut antiviral activity against in vitro infection by the Brazilian DENV-1, DENV-2 and CHIKV strains, highlighting the importance of natural products studies in arboviruses of medical importanceFundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.porUncaria tomentosaDENVCHIKVAntiviralUncaria tomentosaDENVCHIKVAntiviralUnha-de-GatoDengueFebre de ChikungunyaAntiviraisAtividade antiviral de extrato de produtos naturais em modelos de infecção in vitro pelos arbovírus dengue e chikungunyainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesis2020Instituto Oswaldo CruzFundação Oswaldo CruzMestrado AcadêmicoRio de JaneiroPrograma de Pós-Graduação em Biologia Parasitáriainfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txttext/plain1748https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/51536/1/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD51ORIGINAL000249378.pdfapplication/pdf4735790https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/51536/2/000249378.pdff1bfd534b21aef798b5cf8335b299ae2MD52icict/515362022-03-03 19:01:02.965oai:www.arca.fiocruz.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://www.arca.fiocruz.br/oai/requestrepositorio.arca@fiocruz.bropendoar:21352022-03-03T22:01:02Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)false
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