Recorrências na malária por Plasmodium vivax: variabilidade na enzima do complexo citocromo P450 2D6 (CYP2D6) e sua influência na falha terapêutica por primaquina

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Silvino, Ana Carolina Rios
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)
Texto Completo: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/35371
Resumo: Plasmodium vivax representa um grande desafio para a eliminação da malária devido à sua capacidade de causar infecções recorrentes, a partir da reativação de parasitos latentes no fígado, os hipnozoítos. A primaquina (PQ) é o único medicamento antimalárico aprovado com efeito hipnozoiticida e sua eficácia depende da ativação metabólica pela enzima do complexo citocromo P450 2D6 (CYP2D6). Estudos recentes sugerem que a função reduzida de CYP2D6, causada por polimorfismos na enzima, leva à falha terapêutica da PQ, comumente administrada com a cloroquina, no tratamento para cura radical da malária por P. vivax. Aqui, analisamos as implicações da variabilidade genética do gene CYP2D6 nas falhas terapêuticas por PQ na comunidade de Rio Pardo, área de transmissão instável de malária no estado do Amazonas. Na área de estudo, as recorrências de P. vivax foram responsáveis por aproximadamente 18% dos casos clínicos relatados anualmente (2003 e 2013). A prevalência de indivíduos com atividade reduzida de CYP2D6 (fenótipos gPM, gIM e gNM-S) foi de 25,4% (64/252 indivíduos). Para avaliar a associação entre CYP2D6 e o número de recorrências na malária por P. vivax, um modelo de Regressão Binomial Negativo foi ajustado para local e tempo de residência na área endêmica de malária. Um achado importante foi que indivíduos com níveis reduzidos de atividade de CYP2D6 apresentaram o dobro do risco de recorrência em comparação a indivíduos com enzima funcional (gNM-S e gUM) (Razão de risco = 1,75, IC 95% 1,2 – 2,6; P = 0,003). O risco de recorrência também foi maior para indivíduos que vivem em áreas ribeirinhas, às margens do rio que atravessa a comunidade (Razão de risco = 2,68, IC 95% 1,9-2,8; P < 0,0001). No entanto, indivíduos que viviam por mais tempo na região amazônica apresentaram um menor risco de recorrência da infecção por P. vivax (Razão de risco 0,97, IC 95% 0,96 – 0,98; P < 0,0001). Quando analisado a influência da atividade reduzida da enzima no tempo de recorrência, o fenótipo de CYP2D6 não influenciou o intervalo entre o episódio inicial e a recorrência (P = 0,357, Teste de Log-rank). Em conjunto, nossos achados têm implicações diretas para o controle da malária, uma vez que foi demonstrado que 25% dos indivíduos, em área de transmissão instável de malária, podem não responder adequadamente ao tratamento com PQ-CQ devido à redução da atividade de CYP2D6. Além disso, sugerimos que: a resposta imune individual e a exposição à transmissão da malária modulam e influenciam a susceptibilidade a recorrências por P. vivax, em pacientes com atividade reduzida da enzima. Essa associação pode ser válida como resultado para a otimização do uso de antimaláricos, sugerindo a terapia individualizada, com ajuste da dosagem de PQ e acompanhamento do paciente, como alternativa eficaz para o controle e eliminação dos hipnozoítos de P. vivax.
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A primaquina (PQ) é o único medicamento antimalárico aprovado com efeito hipnozoiticida e sua eficácia depende da ativação metabólica pela enzima do complexo citocromo P450 2D6 (CYP2D6). Estudos recentes sugerem que a função reduzida de CYP2D6, causada por polimorfismos na enzima, leva à falha terapêutica da PQ, comumente administrada com a cloroquina, no tratamento para cura radical da malária por P. vivax. Aqui, analisamos as implicações da variabilidade genética do gene CYP2D6 nas falhas terapêuticas por PQ na comunidade de Rio Pardo, área de transmissão instável de malária no estado do Amazonas. Na área de estudo, as recorrências de P. vivax foram responsáveis por aproximadamente 18% dos casos clínicos relatados anualmente (2003 e 2013). A prevalência de indivíduos com atividade reduzida de CYP2D6 (fenótipos gPM, gIM e gNM-S) foi de 25,4% (64/252 indivíduos). Para avaliar a associação entre CYP2D6 e o número de recorrências na malária por P. vivax, um modelo de Regressão Binomial Negativo foi ajustado para local e tempo de residência na área endêmica de malária. Um achado importante foi que indivíduos com níveis reduzidos de atividade de CYP2D6 apresentaram o dobro do risco de recorrência em comparação a indivíduos com enzima funcional (gNM-S e gUM) (Razão de risco = 1,75, IC 95% 1,2 – 2,6; P = 0,003). O risco de recorrência também foi maior para indivíduos que vivem em áreas ribeirinhas, às margens do rio que atravessa a comunidade (Razão de risco = 2,68, IC 95% 1,9-2,8; P < 0,0001). No entanto, indivíduos que viviam por mais tempo na região amazônica apresentaram um menor risco de recorrência da infecção por P. vivax (Razão de risco 0,97, IC 95% 0,96 – 0,98; P < 0,0001). 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Essa associação pode ser válida como resultado para a otimização do uso de antimaláricos, sugerindo a terapia individualizada, com ajuste da dosagem de PQ e acompanhamento do paciente, como alternativa eficaz para o controle e eliminação dos hipnozoítos de P. vivax.Plasmodium vivax relapse is one of the major reasons for sustained global malaria transmission. Primaquine (PQ) is the only approved antimalarial drug for preventing relapses and its efficacy is dependent on the metabolic activation by cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Impaired CYP2D6 function, caused by allelic polymorphisms, leads to the therapeutic failure of PQ as a radical cure for P. vivax malaria. Here, we hypothesized that host genetics, immune response and epidemiological factors modulate susceptibility to P. vivax recurrences in association with reduced CYP2D6 metabolism status. To further investigate this association, we performed a community-based study by genotyping CYP2D6 polymorphisms in individuals with varied number of P. vivax recurrences from the Brazilian Amazon region. We evaluated the variability of nine polymorphisms by Real Time PCR System using Taqman Drug Genotyping Assays, specific for each polymorphism and the gene copy number. CYP2D6 alleles were inferred by PHASE and CYP2D6 phenotypes were classified using Activity Score System. In the study area, we showed that P. vivax recurrences were responsible for approximately 18% of clinical cases reported annually between 2003 and 2013. The prevalence of individuals with reduced CYP2D6 activity was 25%. Individuals with CYP2D6 reduced activity had almost double the risk of recurrence compared to subjects with normal enzyme function (risk ratio 1.75, 95% CI 1.2 – 2.6, P = 0.003). The risk of recurrence was also higher for individuals living along the local streams (riverine population) (risk ratio 2.68, 95% CI 1.9 – 3.8, P < 0.0001). However, subjects living for a longer time in the Amazon region showed a reduced risk of P. vivax malaria recurrences (risk ratio 0.97, 95% CI 0.96 – 0.98, P < 0.0001). Thus, we provided strong evidence for role of the host and epidemiological factors in modulation of risk of recurrence in an area of unstable malaria transmission. Our findings have direct implications for malaria control since it has been shown that the presence of individuals that do not respond adequately to the treatment due to reduced CYP2D6 activity can still transmit the disease, due the increased susceptibility to recurrences, challenging sustainable progress towards P. vivax malaria elimination.CAPES, FAPEMIGFundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil.porMaláriaPlasmodium vivaxPrimaquinaCYP2D6Falha terapêuticaMalariaPlasmodium vivaxPrimaquineCYP2D6Therapeutic failureMalária 2. Plasmodium vivax/efeitos dos fármacosRecorrências na malária por Plasmodium vivax: variabilidade na enzima do complexo citocromo P450 2D6 (CYP2D6) e sua influência na falha terapêutica por primaquinainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesis2019Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, BrasilUniversidade Federal de Minas Gerais. Belo Horizonte, MG, BrasilFundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Belo Horizonte, MG, BrazilMestrado AcadêmicoBelo Horizonte/MGFundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa René Rachou. Programa de Pós Graduação em Ciências da Saúdeinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-83082https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/35371/1/license.txt9193a7c197bc67acd023525e72a03240MD51ORIGINAL68_AnaCarolinaRiosSilvino.pdf68_AnaCarolinaRiosSilvino.pdfapplication/pdf4947591https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/35371/2/68_AnaCarolinaRiosSilvino.pdfb6f7896ce2dc2c014aa91c42aafe7a56MD52TEXT68_AnaCarolinaRiosSilvino.pdf.txt68_AnaCarolinaRiosSilvino.pdf.txtExtracted texttext/plain277930https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/35371/3/68_AnaCarolinaRiosSilvino.pdf.txtca7c4dd13faa47280ac1cf338efa6539MD53icict/353712019-09-09 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