Desenvolvimento de derivados da bombesina radiomarcados com lutecio-177: relacao estrutural e potencial diagnostico-terapeutico para tumor de prostata

• Autor(a) principal: PUJATTI, PRISCILLA B.
• Data de Publicação: 2009
• Tipo de documento: Dissertação
• Título da fonte: Repositório Institucional do IPEN
• DOI: 10.11606/D.85.2009.tde-26092011-142140
• Texto Completo: http://repositorio.ipen.br/handle/123456789/9489
• topic: experimental data; in vitro; in vivo; incubation; labelling; lutetium 177; neoplasms; peptides; prostate; radionuclide kinetics; radiopharmaceuticals; chromatography

Os receptores para a bombesina (BBN), especialmente o receptor para o pept??deo liberador de gastrina (GRPr), s??o massivamente expressos em v??rios tipos de c??ncer, dentre eles o c??ncer de pr??stata, e podem ser uma alternativa para seu diagn??stico e tratamento por terapia radioisot??pica. Modifica????es moleculares na estrutura da BBN v??m sendo promovidas e os derivados produzidos t??m apresentado bons resultados em estudos pr??cl??nicos. No entanto, todos os derivados estudados apresentaram alta capta????o abdominal e esta ?? a principal limita????o do uso cl??nico da BBN, devido aos efeitos adversos aos pacientes. O objetivo deste trabalho foi radiomarcar uma nova s??rie de derivados da bombesina com lut??cio-177 e avaliar a rela????o entre sua estrutura e o potencial diagn??stico-terap??utico do c??ncer de pr??stata. Os pept??deos estudados apresentam estrutura gen??rica DOTA-Phe-(Gly)n-BBN(6-14), em que DOTA ?? o grupamento quelante, n ?? o n??mero de amino??cidos glicina do espa??ador Phe-(Gly)n e BBN(6-14) ?? a sequ??ncia original de amino??cidos da BBN do amino??cido 6 ao amino??cido 14. Estudos preliminares foram realizados a fim de avaliar a condi????o que conferia maior pureza radioqu??mica aos derivados radiomarcados, determinada por cromatografia em camada delgada (ITLC-SG) e cromatografia l??quida de alta efici??ncia (CLAE). A estabilidade dos derivados radiomarcados foi avaliada ap??s incuba????o ?? 2-8?? C ou em soro humano ?? 37?? C e o coeficiente de parti????o foi determinado em n-octanol:??gua. Estudos in vivo foram realizados em camundongos Balb-c sadios e Nude com tumor de c??lulas PC-3, a fim de caracterizar biologicamente os derivados da bombesina. Estudos in vitro envolveram a avalia????o do efeito dos derivados n??o radiomarcados sobre a prolifera????o das c??lulas PC-3. A an??lise em ITLC-SG e CLAE revelou que todos os derivados da bombesina foram radiomarcados com alta pureza radioqu??mica. Os derivados radiomarcados apresentaram alta estabilidade ?? 2-8?? C. A an??lise em soro humano indicou metabolismo tempodependente dos derivados pelas enzimas do soro e aumento da estabilidade com o acr??scimo de amino??cidos glicina no espa??ador ap??s 4 horas de incuba????o, mas n??o ap??s 24 horas. Os estudos em CLAE e de coeficiente de parti????o indicaram que os derivados da bombesina apresentam baixa lipossolubilidade, a qual decresce com o aumento do espa??ador. Os derivados apresentaram r??pido clareamento sangu??neo, r??pida excre????o, realizada primariamente por via renal, baixa reten????o no organismo e baixo ac??mulo abdominal nos estudos in vivo em camundongos Balb-c. Os estudos em camundongos Nude com tumor PC-3 mostraram a capacidade dos derivados de se ligar ??s c??lulas tumorais. Os dois pept??deos com maior espa??ador apresentaram maior capta????o tumoral 1 hora ap??s a administra????o endovenosa, mas o derivado com menor espa??ador apresentou maior capta????o tumoral quatro e 24 horas ap??s a administra????o. A liga????o ??s c??lulas PC-3 in vivo mostrou ser espec??fica e suficiente para a detec????o do tumor por imagens cintilogr??ficas, principalmente 30 minutos ap??s a administra????o. Nos estudos in vitro, os derivados da bombesina estudados n??o apresentaram efeito proliferativo ou citot??xico sobre as c??lulas PC-3, o que os caracteriza como agonistas fracos ou antagonistas dos receptores para GRP. Os resultados deste trabalho mostraram, portanto, que todos os derivados estudados s??o promissores para aplica????o in vivo. A maior capta????o tumoral dos derivados com maior espa??ador na primeira hora ap??s a administra????o indica que essas mol??culas s??o os mais adequados para o diagn??stico por imagem de tumor de pr??stata. J?? para aplica????o em terapia radioisot??pica, o derivado com menor espa??ador ?? o mais adequado, devido ?? maior reten????o tumoral.