Estabelecimento de um modelo de Doen?a de Huntington induzido por ?cido-3-nitropropi?nico em peixe-zebra : avalia??o de par?metros comportamentais

• Autor(a) principal: Wiprich, Melissa Talita
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_RS
• Texto Completo: http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/8724
• topic: Locomo??o; ?cido-3-nitropropi?nico; Doen?a de Huntington; Mem?ria; Peixe-zebra; Locomotion; 3-nitropropionic Acid; Huntington Disease; Memory; Zebrafish; CIENCIAS DA SAUDE::MEDICINA

A Doen?a de Huntington (DH) ? uma condi??o neurodegenerativa, de heran?a gen?tica, causada por uma expans?o anormal do trinucleot?deo CAG, resultando em uma muta??o da prote?na huntingtina. ? caracterizada por uma tr?ade de sintomas com altera??o progressiva da fun??o motora, cognitiva e psiqui?trica. Os primeiros sintomas normalmente surgem na fase adulta, embora tamb?m possam aparecer na idade juvenil, em torno dos 20 anos de idade, sendo assim denominada de DH juvenil. A doen?a torna-se fatal entre 15 a 20 anos ap?s o aparecimento dos primeiros sintomas. Al?m disso, a idade do aparecimento e a intensidade dos sintomas est?o relacionadas com o n?mero de repeti??es de CAG, ou seja, quanto mais repeti??es de CAG, mais cedo a patologia desenvolve-se e maior a intensidade dos sintomas. A principal caracter?stica neuropatol?gica da DH ? a not?vel neurodegenera??o dos neur?nios m?dios do estriado, alterando diferentes sistemas de neurotransmiss?o, tais como GABA?rgico, glutamat?rgico, dopamin?rgico e adenosin?rgico. Atualmente, os modelos animais da DH normalmente utilizam roedores e primatas n?o humanos e s?o classificados em gen?ticos e farmacol?gicos. Dentre os farmacol?gicos, o mais utilizado ? o modelo de toxina mitocondrial com o uso do ?cido-3-nitropropi?nico (3- NPA), que inibe o complexo II-III mitocondrial e ? capaz de reproduzir as altera??es motoras e bioqu?micas ocorridas na DH. Nesse contexto, o peixe-zebra vem se tornando um excelente modelo animal para o estudo e desenvolvimento de modelos de doen?as neurodegenerativas. Neste estudo, realizamos uma triagem comportamental no peixe-zebra em est?gio larval e adulto para estabelecer o modelo da DH induzido por 3-NPA. No est?gio larval, o tratamento consistiu de exposi??o ao 3-NPA nas concentra??es de 0,01, 0,05, 0,1, 0,2 e 0,5 mM durante 7 dias-p?sfertiliza??o (dpf). Do 7? dpf at? o 14? dpf, os animais permaneceram somente na ?gua. Para o tratamento dos animais adultos, as doses utilizadas foram 10, 20 e 60 mg/kg e salina para o grupo controle. O tratamento consistiu de 7 inje??es via intraperitoneal realizadas a cada 96 horas. O comportamento locomotor e de ansiedade foi avaliado 24 horas ap?s cada inje??o e a intera??o social, agressividade e mem?ria no final do tratamento de 29 dias. Nossos resultados demonstraram que no est?gio larval a exposi??o ao 3-NPA nas concentra??es de 0,1, 0,2 e 0,5 mM aumentou a frequ?ncia card?aca analisada aos 2 e 5 dpf, ocasionou altera??o morfol?gica na concentra??o de 0,05 mM e n?o alterou o comportamento locomotor avaliado nas idades de 7, 10 e 14 dpf. No est?gio adulto, a exposi??o ao 3-NPA nas doses de 10, 20 e 60 mg/kg induziu a uma diminui??o da atividade locomotora, enquanto n?o houve efeito na ansiedade e intera??o social dos animais. Entretanto, a dose de 60 mg/kg de 3-NPA causou uma diminui??o no comportamento agressivo e um preju?zo de mem?ria na tarefa da esquiva inibit?ria. Esses dados sugerem que, no est?gio larval, o peixe-zebra ? um modelo vi?vel para estudar as caracter?sticas da fase de pr?-manifesta??o da DH e, no est?gio adulto, identificamos atrav?s do tratamento a longo prazo com o 3- NPA um novo modelo animal para estudar as caracter?sticas fenot?picas do est?gio tardio da DH.