Avaliação dos mecanismos envolvidos nos efeitos dos ácidos graxos ômega-3 sobre as complicações associadas ao câncer : uma investigação farmacológica e bioquímica
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Data de Publicação: | 2019 |
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Título da fonte: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_RS |
Texto Completo: | http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/8900 |
Resumo: | Omega-3 fatty acids display anti-inflammatory and pro-resolution properties, being important allies to the treatment of chronic diseases, such as cancer and its complications. Omega-3 can be employed either for preventing the tumour progression or to manage the chemotherapy side effects. The first part brings a critical review about the protective effects of omega-3 fatty acids in cancer-associated complications, such as pain, depression, anorexia-cachexia syndrome, and paraneoplastic syndrome. Overall, the use of these fatty acids in cancer patients that develop complications seems a very interesting approach; however, there is a lack of clinical evidence regarding the use of omega-3 in these patients. The second part presents data from an in vivo study that investigated the role of free fatty acid receptors, FFA1 and FFA4, in a mouse model of lung cancer cachexia. As pharmacological strategies, the naturally occurring ligands α-linolenic acid (ALA) and docosahexaenoic acid (DHA), the synthetic dual FFA1/FFA4 agonists GW9508 and TUG891, or the selective FFA1 GW1100 or FFA4 AH7614 antagonists, were administered parenterally to LLC-bearing mice, from seven to 21 days after tumour implantation. The induction of cachexia led to an upregulation of FFA1 receptors in skeletal muscle and adipose tissue. The dual FFA1/FFA4 agonist GW9508 promoted beneficial effects associated to adiposity, inflammation, behavioural deficits, and central alterations in these animals, besides reducing the tumour growth. Remarkably, GW9508 has a 100-fold higher affinity for FFA1 receptors, partly explaining the superior effects in comparison with TUG891. Moreover, part of ALA and DHA effects are mediated by the activation of FFA1 and FFA4 receptors, although additional mechanisms cannot be overlooked. It is possible to conclude that the use of omega-3 fatty acids remains an important tool in cancer treatment and that FFA1/FFA4 receptors emerge as attractive pharmacological targets for cancer cachexia management. |
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Campos, Maria Marthahttp://lattes.cnpq.br/3601505933558375http://lattes.cnpq.br/0940401245419159Freitas, Raquel dal Sasso2019-10-01T12:16:56Z2019-07-19http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/8900Omega-3 fatty acids display anti-inflammatory and pro-resolution properties, being important allies to the treatment of chronic diseases, such as cancer and its complications. Omega-3 can be employed either for preventing the tumour progression or to manage the chemotherapy side effects. The first part brings a critical review about the protective effects of omega-3 fatty acids in cancer-associated complications, such as pain, depression, anorexia-cachexia syndrome, and paraneoplastic syndrome. Overall, the use of these fatty acids in cancer patients that develop complications seems a very interesting approach; however, there is a lack of clinical evidence regarding the use of omega-3 in these patients. The second part presents data from an in vivo study that investigated the role of free fatty acid receptors, FFA1 and FFA4, in a mouse model of lung cancer cachexia. As pharmacological strategies, the naturally occurring ligands α-linolenic acid (ALA) and docosahexaenoic acid (DHA), the synthetic dual FFA1/FFA4 agonists GW9508 and TUG891, or the selective FFA1 GW1100 or FFA4 AH7614 antagonists, were administered parenterally to LLC-bearing mice, from seven to 21 days after tumour implantation. The induction of cachexia led to an upregulation of FFA1 receptors in skeletal muscle and adipose tissue. The dual FFA1/FFA4 agonist GW9508 promoted beneficial effects associated to adiposity, inflammation, behavioural deficits, and central alterations in these animals, besides reducing the tumour growth. Remarkably, GW9508 has a 100-fold higher affinity for FFA1 receptors, partly explaining the superior effects in comparison with TUG891. Moreover, part of ALA and DHA effects are mediated by the activation of FFA1 and FFA4 receptors, although additional mechanisms cannot be overlooked. It is possible to conclude that the use of omega-3 fatty acids remains an important tool in cancer treatment and that FFA1/FFA4 receptors emerge as attractive pharmacological targets for cancer cachexia management.Os ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 possuem propriedades anti-inflamatórias e pró-resolutivas, sendo extensivamente empregados no manejo de doenças crônicas, como o câncer. Nesse caso, podem apresentar efeitos benéficos sobre a progressão das neoplasias, além de prevenirem os efeitos adversos associados ao tratamento quimioterápico. A primeira parte da Tese apresenta uma revisão crítica da literatura sobre os efeitos protetores dos ácidos graxos ômega-3 nas complicações associadas ao câncer, incluindo dor, depressão, síndrome da anorexia-caquexia e síndromes paraneoplásicas. De uma maneira geral, o uso desses ácidos graxos na suplementação de pacientes oncológicos parece muito promissor; todavia, ainda há poucos estudos que investigaram os efeitos clínicos desses nutrientes. Na segunda parte da Tese, foi realizado um trabalho experimental, que investigou a participação dos receptores de ácidos graxos livres, FFA1 e FFA4, em um modelo experimental de caquexia associada ao câncer de pulmão, em camundongos. Como estratégias farmacológicas, foram testados os efeitos do tratamento parenteral com os ácidos graxos de origem natural, ácido -linolênico (ALA) e ácido docosaexaenoico (DHA). Além disso, foram avaliados os efeitos da administração repetida dos agonistas sintéticos duais dos receptores FFA1/FFA4, GW9508 e TUG891, bem como, dos antagonistas seletivos FFA1 e FFA4, GW1100 e AH7614, respectivamente. A indução de caquexia foi associada com um aumento da expressão dos receptores FFA1 no tecido adiposo e muscular. Foi possível observar que a modulação de ambos os receptores pode representar uma estratégia farmacológica promissora no tratamento da caquexia associada ao câncer, uma vez que o agonista dual FFA1/FFA4, o GW9508, promoveu efeitos benéficos em relação à perda de tecido adiposo, à inflamação, aos déficits comportamentais e às alterações centrais desses animais, além de reduzir o tamanho tumoral. Cabe ressaltar que o GW9508 apresenta maior afinidade pelos receptores FFA1, em relação ao FFA4, explicando as diferenças em comparação ao TUG891. Ademais, parte dos efeitos favoráveis observados para o ALA e o DHA, sobre diferentes parâmetros relacionados com a caquexia, parecem depender da ativação dos receptores FFA1 e FFA4. Os receptores de membrana FFA1 e FFA4 surgem como alvos farmacológicos interessantes para o manejo da caquexia associada ao câncer, explicando parte dos efeitos benéficos da suplementação com ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 em pacientes oncológicos.Submitted by PPG Medicina e Ciências da Saúde (medicina-pg@pucrs.br) on 2019-09-17T17:43:17Z No. of bitstreams: 1 Tese Raquel D.S. Freitas_versão final.pdf: 5340908 bytes, checksum: 812db1b744183b97b0ef30113b9e4c52 (MD5)Approved for entry into archive by Sheila Dias (sheila.dias@pucrs.br) on 2019-10-01T12:10:47Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Tese Raquel D.S. Freitas_versão final.pdf: 5340908 bytes, checksum: 812db1b744183b97b0ef30113b9e4c52 (MD5)Made available in DSpace on 2019-10-01T12:16:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese Raquel D.S. Freitas_versão final.pdf: 5340908 bytes, checksum: 812db1b744183b97b0ef30113b9e4c52 (MD5) Previous issue date: 2019-07-19Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESapplication/pdfhttp://tede2.pucrs.br:80/tede2/retrieve/176506/TES_RAQUEL_DAL_SASSO_FREITAS_CONFIDENCIAL.pdf.jpgporPontifícia Universidade Católica do Rio Grande do SulPrograma de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da SaúdePUCRSBrasilEscola de MedicinaCâncerCaquexiaÔmega-3FFA1FFA4GPR40GPR120CIENCIAS DA SAUDE::MEDICINAAvaliação dos mecanismos envolvidos nos efeitos dos ácidos graxos ômega-3 sobre as complicações associadas ao câncer : uma investigação farmacológica e bioquímicainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisTrabalho será publicado como artigo ou livro60 meses01/10/2024-721401722658532398500500500600-224747486637135387-9693694523087866273590462550136975366info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_RSinstname:Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS)instacron:PUC_RSTHUMBNAILTES_RAQUEL_DAL_SASSO_FREITAS_CONFIDENCIAL.pdf.jpgTES_RAQUEL_DAL_SASSO_FREITAS_CONFIDENCIAL.pdf.jpgimage/jpeg4085http://tede2.pucrs.br/tede2/bitstream/tede/8900/4/TES_RAQUEL_DAL_SASSO_FREITAS_CONFIDENCIAL.pdf.jpg1a4022c96f9de99ec848f1c24e1dcf2bMD54TEXTTES_RAQUEL_DAL_SASSO_FREITAS_CONFIDENCIAL.pdf.txtTES_RAQUEL_DAL_SASSO_FREITAS_CONFIDENCIAL.pdf.txttext/plain2137http://tede2.pucrs.br/tede2/bitstream/tede/8900/3/TES_RAQUEL_DAL_SASSO_FREITAS_CONFIDENCIAL.pdf.txt02bea57edc6b245b19ce6b71f0636c68MD53ORIGINALTES_RAQUEL_DAL_SASSO_FREITAS_CONFIDENCIAL.pdfTES_RAQUEL_DAL_SASSO_FREITAS_CONFIDENCIAL.pdfapplication/pdf582527http://tede2.pucrs.br/tede2/bitstream/tede/8900/2/TES_RAQUEL_DAL_SASSO_FREITAS_CONFIDENCIAL.pdffb18b617c0a9c26cc4513aede853f8f5MD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-8590http://tede2.pucrs.br/tede2/bitstream/tede/8900/1/license.txt220e11f2d3ba5354f917c7035aadef24MD51tede/89002019-10-01 12:01:31.468oai:tede2.pucrs.br:tede/8900QXV0b3JpemE/P28gcGFyYSBQdWJsaWNhPz9vIEVsZXRyP25pY2E6IENvbSBiYXNlIG5vIGRpc3Bvc3RvIG5hIExlaSBGZWRlcmFsIG4/OS42MTAsIGRlIDE5IGRlIGZldmVyZWlybyBkZSAxOTk4LCBvIGF1dG9yIEFVVE9SSVpBIGEgcHVibGljYT8/byBlbGV0cj9uaWNhIGRhIHByZXNlbnRlIG9icmEgbm8gYWNlcnZvIGRhIEJpYmxpb3RlY2EgRGlnaXRhbCBkYSBQb250aWY/Y2lhIFVuaXZlcnNpZGFkZSBDYXQ/bGljYSBkbyBSaW8gR3JhbmRlIGRvIFN1bCwgc2VkaWFkYSBhIEF2LiBJcGlyYW5nYSA2NjgxLCBQb3J0byBBbGVncmUsIFJpbyBHcmFuZGUgZG8gU3VsLCBjb20gcmVnaXN0cm8gZGUgQ05QSiA4ODYzMDQxMzAwMDItODEgYmVtIGNvbW8gZW0gb3V0cmFzIGJpYmxpb3RlY2FzIGRpZ2l0YWlzLCBuYWNpb25haXMgZSBpbnRlcm5hY2lvbmFpcywgY29ucz9yY2lvcyBlIHJlZGVzID9zIHF1YWlzIGEgYmlibGlvdGVjYSBkYSBQVUNSUyBwb3NzYSBhIHZpciBwYXJ0aWNpcGFyLCBzZW0gP251cyBhbHVzaXZvIGFvcyBkaXJlaXRvcyBhdXRvcmFpcywgYSB0P3R1bG8gZGUgZGl2dWxnYT8/byBkYSBwcm9kdT8/byBjaWVudD9maWNhLgo=Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://tede2.pucrs.br/tede2/PRIhttps://tede2.pucrs.br/oai/requestbiblioteca.central@pucrs.br||opendoar:2019-10-01T15:01:31Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_RS - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS)false |
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