Targeted polymeric nanoparticles for the treatment of fibrosis

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Pereira, Rita Durão Rosa
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/10316/112656
Resumo: Dissertação de Mestrado em Biotecnologia Farmacêutica apresentada à Faculdade de Farmácia
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spelling Targeted polymeric nanoparticles for the treatment of fibrosisNanopartículas poliméricas direcionadas para o tratamento de fibroseQuímica de polimerosCicatrização fibróticaTerapia genéticaRNA mensageiroRastreio de alto rendimentoPolymer chemistryFibrotic scarringGene therapyMessenger RNAHigh-throughput screeningDissertação de Mestrado em Biotecnologia Farmacêutica apresentada à Faculdade de FarmáciaFibrosis is a result of the tissue healing process being dysregulated after various forms of tissue damage. Anti-fibrotic medicines (small molecules) targeting TGF-β are mostly utilized in idiopathic pulmonary fibrosis and myelofibrosis. One of two FDA-approved IPF270 medicines, pirfenidone (PFD), suppresses TGF-β production and activation. However, medication discontinuation typically results in adverse effects. Due to the complex interplay of various signaling pathways in fibrosis, multitarget medication may be necessary to create new treatments. Targeted manipulation of protein expression is promising for complete disease control. Messenger RNA (mRNA) has recently emerged as a clinically relevant tool to enable high protein concentration in vivo with lower costs than protein-based drugs, and without the safety issues associated with standard DNA-based gene therapies, such as the risk of carcinogenic mutations and the need to translocate to the nucleus. Moreover, mRNA-based drugs offer controlled protein expression owing to natural degradation pathways which ensure their activity is temporary. Polymeric nanoparticles (NP) can be used to deliver messenger RNA to improve protein expression control (mRNA). Recently, we have demonstrated that specific polymeric NPs can deliver more efficiently mRNA into dermal fibroblasts than to other cell types which can be an opportunity to control fibrotic processes. In the context of this thesis, we have further investigated the formulation to enhance its bioactivity. Initially, we investigated the impact of modifying the end groups of the polymer NPs with a range of small molecules in transfection efficiency. Then, we evaluated the effect of the monomer proportion in the polymer in transfection efficiency. Moreover, we established polymer structure: transfection activity correlations. Finally, we evaluated the transfection efficiency of the NPs to transfect non-fibroblast cells such as endothelial cells. Overall, our study demonstrates the potential of polymeric NPs for the intracellular delivery of mRNA.A fibrose resulta do facto de o processo de cicatrização dos tecidos ser desregulado após várias formas de lesão dos tecidos. Os medicamentos anti-fibróticos (pequenas moléculas) que têm como alvo o TGF-β são maioritariamente utilizados na fibrose pulmonar idiopática e na mielofibrose. Um dos dois medicamentos aprovados pela FDA para fibrose pulmonar, a pirfenidona (PFD), suprime a produção e a ativação do TGF-β. No entanto, a interrupção da medicação resulta normalmente em efeitos adversos. Devido à interação complexa de várias vias de sinalização na fibrose, pode ser necessária uma medicação com múltiplos alvos para criar novos tratamentos. A manipulação orientada da expressão proteica é promissora para o controlo total da doença. O ARN mensageiro (ARNm) surgiu recentemente como uma ferramenta clinicamente relevante para permitir uma elevada concentração de proteínas in vivo, com custos inferiores aos dos medicamentos à base de proteínas e sem os problemas de segurança associados às terapias genéticas padrão à base de ADN, como o risco de mutações cancerígenas e a necessidade de translocação para o núcleo. Além disso, os medicamentos baseados em ARNm oferecem uma expressão controlada da proteína devido a vias naturais de degradação que garantem que a sua atividade é temporária. As nanopartículas poliméricas (NP) podem ser utilizadas para transportar o ARN mensageiro, a fim de melhorar o controlo da expressão proteica (ARNm). Recentemente, demonstrámos que as NPs poliméricas específicas podem transportar mais eficazmente o ARNm para os fibroblastos dérmicos do que para outros tipos de células, o que pode constituir uma oportunidade para controlar os processos fibróticos. No contexto desta tese, investigámos ainda mais a formulação para melhorar a sua bioatividade. Inicialmente, investigámos o impacto da modificação dos grupos terminais das NPs de polímero com uma gama de pequenas moléculas na eficiência da transfecção. Depois, avaliámos o efeito da proporção do monómero no polímero na eficiência da transfecção. Além disso, estabelecemos correlações entre a estrutura do polímero e a atividade de transfecção. Finalmente, avaliámos a eficiência de transfecção das NPs para transfectar células não fibroblásticas, como as células endoteliais. No geral, o nosso estudo demonstra o potencial das NPs poliméricas para a entrega intracelular de mRNA.2023-07-282029-07-26T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttps://hdl.handle.net/10316/112656https://hdl.handle.net/10316/112656TID:203504577engPereira, Rita Durão Rosainfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2024-02-06T01:24:43Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/112656Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-20T02:13:44.141833Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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