Efeitos de novos compostos azotados com potencial farmacológico na protecção do stresse oxidativo

• Autor(a) principal: Silva, João P.
• Data de Publicação: 2004
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1822/939

As espécies reactivas de oxigénio (ROS), cuja formação ocorre maioritariamente na mitocôndria, são conhecidas mediadoras de cascatas de sinalização intracelular. A produção excessiva de ROS pode levar ao stresse oxidativo, à perda de funções celulares e por fim à morte celular. Actualmente, o stresse oxidativo é considerado como sendo um dos principais factores responsáveis por inúmeras doenças neuronais e não neuronais, incluindo aterosclerose, isquémia cerebral, esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson e doença de Alzheimer. Sendo assim, as abordagens que envolvem o desenvolvimento e utilização de anti-oxidantes, que protejam as células para além das suas defesas naturais, para a prevenção e terapia destas doenças, adquiriu especial interesse. Este trabalho experimental teve como principal objectivo a determinação da actividade biológica de novos compostos, de síntese orgânica, com potencial antioxidante, com vista ao seu eventual desenvolvimento como moléculas de interesse farmacológico. Além disso, pretendeu-se também elucidar o seu efeito na reversão de fenómenos apoptóticos decorrentes de processos de stresse oxidativo. A possibilidade de modificação da estrutura química dos compostos, em função dos resultados obtidos, constitui, por seu turno, uma mais valia para o eventual melhoramento do seu potencial terapêutico. Os compostos testados apresentaram uma elevada actividade anti-radicalar intrínseca. A posterior avaliação da sua citotoxicidade (através dos testes de redução do MTT e da libertação da LDH) demonstrou que nenhum dos compostos é tóxico para as células. Os compostos (FMA4, FMA5, FMA7 e FMA8) evidenciaram um perfil protector da peroxidação lipídica induzida pelo par oxidante ascorbato-ferro, o que se correlaciona com a sua lipossolubilidade. Os compostos FMA4 e FMA7 revelaram protecção da morte celular induzida na presença de um estímulo apoptótico de staurosporina. No entanto, verificou-se ser necessário um período de pré-incubação de 3 horas para penetrarem na membrana plasmática e exercerem o seu efeito protector intracelularmente. Essa protecção, que resultou num significativo decréscimo da actividade da caspase-3, parece derivar de uma protecção tanto da via mediada por receptores membranares (caspase-8) como da via mitocondrial (caspase-9). Por último, a ciclização das estruturas dos novos compostos fazia prever compostos com uma actividade anti-oxidante superior. No entanto, os compostos cíclicos não evidenciaram qualquer efeito anti-oxidante, como demonstrado pela incapacidade para reduzir o radical DPPH até uma concentração de 500mM e pelos elevados potenciais de oxidação-redução, pelo que o seu uso terapêutico potencial como agente pró-oxidantes continua a ser investigado.