Immunoexpression profile of hypoxia-inducible factor (HIF) targets in premalignant and malignant oral lesions: a pilot study

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Gholami, Shakiba
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1822/81275
Resumo: Dissertação de mestrado em Genética Molecular
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spelling Immunoexpression profile of hypoxia-inducible factor (HIF) targets in premalignant and malignant oral lesions: a pilot studyPerfil de imuno-expressão de proteínas alvo do HIF (hypoxia-inducible factor) em lesões orais pré-malignas e malignas: um estudo pilotoCancro da cabeça e pescoçoTransporte de lactatoTransportadores de monocarboxilatosGlicólise aeróbiaEfeito de WarburgImunohistoquímicaHead and neck cancerLactate transportMonocarboxylate transportersAerobic glycolysisWarburg effectImmunohistochemistryCiências Naturais::Ciências BiológicasDissertação de mestrado em Genética MolecularIntrodução: O carcinoma da cavidade oral é a décima sexta causa de morte por cancro. Tem um perfil agressivo e é o cancro mais prevalente entre os diferentes subtipos de cancro da cabeça e pescoço. A maioria dos doentes com carcinoma da cavidade oral é diagnosticada com tumores em estádios avançados, e apresentam um prognóstico adverso. Assim, é urgente procurar novos biomarcadores de prognóstico e identificar novas estratégias terapêuticas. A ocorrência de alterações metabólicas é uma dos pilares do cancro. As células malignas são capazes de reprogramar o seu metabolismo, mesmo na presença de oxigénio, aumentando a conversão de glicose em lactato através da via glicolítica, num fenómeno conhecido como “Efeito Warburg”. Para tal, várias proteínas relacionadas com o metabolismo glicolítico sofrem um aumento na sua expressão. Objetivo: Pretendeu-se avaliar a imunoexpressão de GLUT-1, GLUT-3, HK-II, PFK-L, PKM-2, pPDH, LDH-A, MCT-4 e CA-IX em lesões pré-malignas e em amostras de carcinoma de células escamosas (CCE), a fim de identificar possíveis correlações entre a imunoexpressão dos biomarcadores e parâmetros clínico-patológicos e de prognóstico. Materiais e Métodos: Neste estudo retrospectivo foram recolhidas amostras de CCE de 21 doentes e amostras de lesões orais pré-malignas de 34 doentes, bem como os seus dados clínico-patológicos e de seguimento. Cortes histológicos das amostras fixadas em formol e incluídas em parafina foram submetidos a imunohistoquímica, para identificação das proteínas GLUT-1, GLUT-3, HK-II, PFK-L, PKM-2, pPDH, LDH-A, MCT-4 e CA-IX. Resultados: Verificou-se que a expressão de CA-IX, MCT-4, LDH-A, PKM-2 e PFK-L nos casos de CCE era significativamente superior à expressão nas amostras de lesões pré-malignas. Foi observada uma tendência de correlação entre o aumento da expressão dos biomarcadores e a agressividade tumoral, sendo a associação significativa para as proteínas HK-II e LDH-A; a expressão aumentada de HK-II e a CA-IX associou-se a uma diminuição das taxas de sobrevivência. Tal foi igualmente notado para as proteínas GLUT-1 e GLUT-3 quando a sua expressão foi observada no compartimento hipóxico das lesões malignas. Conclusão: As células malignas do CCE apresentam expressão aumentada de proteínas glicolíticas, e tal associa-se com a agressividade tumoral e com um prognóstico adverso dos doentes com CCE. São necessários estudos adicionais que explorem o papel do fenótipo glicólico na carcinogénese oral.Background: Oral cancer is the sixteenth leading cause of cancer death. It has an aggressive profile and it is the most prevalent cancer among different subtypes of head and neck cancer. The majority of oral cancer patients are diagnosed with advanced stage tumors and display a poor prognosis. Thus, it is urgent to investigate new prognostic biomarkers and identify novel therapeutic strategies. The occurrence of metabolic alterations is one of the hallmarks of cancer. Cancer cells are able to reprogram their metabolism, even in the presence of oxygen, enhancing glucose conversion to lactate through the glycolytic pathway, a phenomenon known as “Warburg effect”. For this purpose, several metabolism related proteins are upregulated. Objective: The aim of the study was to evaluate the immunoexpression of GLUT-1, GLUT-3, HK-II, PFK L, PKM-2, pPDH, LDH-A, MCT-4, and CA-IX in premalignant lesions and in oral squamous cell carcinoma samples, in order to identify potential correlations between biomarkers’ immunoexpression, clinicopathological and prognostic parameters. Material and Methods: In this retrospective study, oral squamous cell carcinoma (OSCC) samples from 21 patients and premalignant (PM) oral samples from 34 patients were collected, as well as their clinicopathological and follow up data. The formalin-fixed, paraffin-embedded tissues were stained for GLUT-1, GLUT-3, HK-II, PFK-L, PKM-2, pPDH, LDH-A, MCT-4, and CA-IX by immunohistochemistry. Results: CA-IX, MCT-4, LDH-A, PKM-2 and PFK-L expressions were significantly increased in OSCC samples when compared to premalignant lesions. A tendency was observed towards increased biomarkers’ expression and poor clinicopathological features, being the differences significant regarding HK-II and LDH-A expression; HK-II and CA-IX were additionally correlated with low survival rates. GLUT-1 and GLUT-3 were also significantly associated with a poor outcome when their expression was observed in the hypoxic compartment of the malignant lesions. Conclusion: Oral cancer cells overexpress glycolysis-related proteins, and this associates with aggressiveness features and a poor outcome of OSCC patients. Further research into a deep understanding of the glycolic phenotype in oral carcinogenesis in needed.The work presented in this thesis was performed in the Life and Health Sciences Research Institute (ICVS), University of Minho. Financial support was provided by: - the projects NORTE-01-0145-FEDER-000039 and NORTE-01-0145-FEDER-000055, supported by Norte Portugal Regional Operational Programme (NORTE 2020), under the PORTUGAL 2020 Partnership Agreement, through the European Regional Development Fund (ERDF); - National funds, through the Foundation for Science and Technology (FCT) - project UIDB/50026/2020 and UIDP/50026/2020; - ICVS Scientific Microscopy Platform, member of the national infrastructure PPBI - Portuguese Platform of Bioimaging (PPBI-POCI-01-0145-FEDER-022122).Afonso, Julieta Alexandra PereiraSampaio, PaulaUniversidade do MinhoGholami, Shakiba2022-01-202022-01-20T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttps://hdl.handle.net/1822/81275eng203052820info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-07-21T12:42:04Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/81275Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T19:39:13.484847Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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Perfil de imuno-expressão de proteínas alvo do HIF (hypoxia-inducible factor) em lesões orais pré-malignas e malignas: um estudo piloto
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