Antineoplastic therapy - multidrug resistance

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Silva, Luís Paulo Antunes da
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/43482
Resumo: Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2019
id RCAP_16628526333819160b58d8e250a7595a
oai_identifier_str oai:repositorio.ul.pt:10451/43482
network_acronym_str RCAP
network_name_str Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
repository_id_str 7160
spelling Antineoplastic therapy - multidrug resistanceMultidrug resistanceCancerCarcinoma stem cellsNovel therapiesMestrado Integrado - 2019Ciências da SaúdeTrabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2019A multirresistência à terapêutica antineoplásica (MDR) constitui atualmente, um dos principais desafios no âmbito clínico. A MDR é o resultado de vários mecanismos de ação concomitantes, derivados da adaptação das células estaminais cancerígenas (CSCs) do tumor, promovida pela exposição a stress celular. Prognósticos da doença face à resistência à terapia antineoplásica agravam drasticamente aquando do desenvolvimento de um fenótipo resistente pelo tumor, para os quais os regimes terapêuticos atuais não mostram qualquer eficácia. Os mecanismos responsáveis pela multirresistência são vários e incluem: transportadores ABC (ATP binding cassette), modulação pelo microambiente tumoral, vias de sinalização Hippo, epigenética, exossomas, reparação de danos na cadeia de DNA, resposta a proteínas unfolded (UPR), stress no retículo endoplasmático (ERS), mito e autofagia, e metabolismo celular tumoral. Nesta monografia, procura-se abordar estes mecanismos de resistência, conferindo uma perspetiva atual e transversal sobre o impacto do cancro na sociedade e em específico para o doente oncológico, numa visão de como a terapia convencional e novas terapias promissoras em estudo possam ter a capacidade de superar esta problemática. O cancro, considerado como uma das duas grandes doenças do século XXI, é a segunda causa de morte a nível mundial e totaliza aproximadamente 100 milhões de casos que, em algum momento da sua vida, desenvolveram a doença. Uma em cada seis mortes tem como causa o cancro, e a grande etapa a atingir é um diagnóstico precoce, que potencia a probabilidade do doente obter uma remissão do tumor. A estratégia terapêutica a adoptar deve ser cuidadosamente avaliada consoante o perfil do doente, e cada vez mais se procura abordar um esquema terapêutico polivalente, ao incorporar associações de fármacos, a fim de melhorar outcomes e evitar resistências. Para além das convencionais cirurgia, quimioterapia e radioterapia, a necessidade de individualizar a terapêutica para cada doente tem promovido o despertar dos fármacos biológicos que fundamentam a imunofarmacologia. Dos mecanismos mencionados que promovem a multirresistência à terapêutica antineoplásica, os transportadores ABC são os que há mais tempo têm sido alvos de inúmeros estudos. A sua capacidade em reduzir as concentrações dos fármacos citotóxicos do meio intracelular através do efluxo dos mesmos são a base desta resistência pelo tumor, permitindo à célula tumoral adaptar-se a uma concentração sub-terapêutica destes fármacos, a qual não reproduz o efeito de stress celular que repercuta em morte celular. Já o microambiente tumoral destaca-se por vários fatores: um estado de hipoxia conjugado com inúmeras moléculas de índole neoplásica, como as pró-angiogénicas, promove o crescimento e metastização tumoral, enquanto impossibilitam que os fármacos penetrem as camadas mais internas do núcleo tumoral, tornando-os ineficazes. As células estaminais tumorais têm ainda a capacidade de, quando expostas a situações de stress celular, desenvolver mutações reversíveis nas proteínas membranares – dito epigenoma – que impedem a ligação de determinados fármacos citotóxicos às células-alvo. Também os exossomas têm um papel fulcral no desenvolvimento tumoral, na medida em que promovem a comunicação entre células tumorais sem sofrer degradação, possibilitando a transferência de material genético premetastático e metastático para células fora do local inicial do tumor, enquanto permitem também alguma plasticidade celular na medida em que modulam a interconversão entre células estaminais tumorais e células tumorais diferenciadas, para além de promoverem angiogénese. Por outro lado, as vias de sinalização têm também sido alvo de estudo, destacando-se a via de Hippo. Esta é responsável por regular diversos processos celulares, dos quais se incluem a proliferação celular, apoptose e respostas celulares a stress, três grandes bases da modulação tumoral e processos intrínsecos aos mecanismos de resistência. As células tumorais são também passíveis de se adaptar e se tornar resistentes à radioterapia, mediante uma via celular de reparação aos danos provocados pela terapêutica à cadeia de DNA. As células estaminais cancerígenas são extremamente competentes no que toca a preservar o DNA, através da modulação de enzimas responsáveis pela reparação de material genético, impedindo a desejada morte celular das mesmas. Outro método celular que promove resistência à terapêutica é a via de resposta a proteínas unfolded. Esta via é despoletada por stress no retículo endoplasmático, que por sua vez é provocado por um incorreto folding proteico, e permite às células tumorais contrariar este stress através de um número de vias celulares. Temos ainda o processo de autofagia, que permite às células estaminais cancerígenas a reutilização de organitos celulares e consequentemente, regular a homeostasia intracelular, mesmo quando exposto a fármacos citotóxicos, e preservar a sua pluripotência. Ao evitar o processo de apoptose, o tumor consegue, através de inúmeros processos mais detalhados nesta monografia, estabelecer-se sem ser eliminado no doente, e ainda evitar o processo de anoikis, que possibilitam o desenrolar metastático. Por fim, as vias metabólicas do tumor diferenciam-se das células saudáveis, o que lhes permite uma enorme capacidade de adaptação e sobrevivência, bem como um rápido crescimento e proliferação celular. A busca incessante de novas estratégias que possam colmatar a persistência tumoral face às terapêuticas atuais tem mostrado resultados promissores. Curiosamente, alguns fármacos já aprovados para determinadas patologias, provaram eficácia ao estimularem sensibilização das células alvo à quimio, imuno e radioterapia, e reverterem a resistência desenvolvida pelo tumor, como é o exemplo das estatinas, a metformina, a melatonina, e compostos de origem natural, como os flavonoides e isoflavonoides. Ainda assim, o desenvolvimento de novos fármacos mais específicos, com menor toxicidade e menos efeitos adversos, tem sido uma prioridade neste ramo. Uma terapêutica cada vez mais direcionada, de índole biológica, é atualmente a aposta com melhores outcomes, sejam elas anticorpos monoclonais, células CAR-T, inibidores enzimáticos, como a tirosina cinase, e ainda vacinas.Multidrug resistance (MDR) in oncology stand as one of the main challenges in clinical treatment, as a result of several concomitant yet different mechanisms developed by carcinoma stem cells (CSCs). Outcomes in antineoplastic therapy drastically worsen when the tumour displays a resistant phenotype and therapy regimens lack efficacy. Several mechanisms have been discovered that contribute to this multiple resistance: ATP binding cassette (ABC) transporters, microenvironment modulation, the Hippo signalling pathway, epigenome, exosomes, unfolded protein response (UPR), endoplasmic reticulum stress (ERS), autophagy and mitophagy, and metabolism. Of the mentioned mechanisms above that promote multidrug resistance to antineoplastic therapy, ABC transporters have been the target of numerous studies for the longest time. Their ability to reduce intracellular cytotoxic drug concentrations through efflux is the basis of this resistance by the tumor, allowing the tumor cell to adapt to a sub-therapeutic concentration of antineoplastic drugs. The tumour microenvironment, by promoting a state of hypoxia coupled with numerous neoplastic molecules, such as pro-angiogenic, promotes tumour growth and metastasis, while preventing drugs from penetrating the innermost layers of the tumour core. On the other hand, tumour stem cells also have the ability, when exposed to cellular stress, to develop reversible mutations in membrane proteins – the epigenome - that prevent the binding of certain cytotoxic drugs to target cells. Here, we further detail these resistance mechanisms, while providing a perspective towards how cancer is perceived nowadays, as well as conventional therapy, and future potential therapies in study that may have the ability to overcome this issue.Duarte, Noélia Maria da Silva DiasRepositório da Universidade de LisboaSilva, Luís Paulo Antunes da2020-05-04T22:59:31Z2019-12-302019-11-132019-12-30T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/43482TID:202476022enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:43:59Zoai:repositorio.ul.pt:10451/43482Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:56:16.922625Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
dc.title.none.fl_str_mv Antineoplastic therapy - multidrug resistance
title Antineoplastic therapy - multidrug resistance
spellingShingle Antineoplastic therapy - multidrug resistance
Silva, Luís Paulo Antunes da
Multidrug resistance
Cancer
Carcinoma stem cells
Novel therapies
Mestrado Integrado - 2019
Ciências da Saúde
title_short Antineoplastic therapy - multidrug resistance
title_full Antineoplastic therapy - multidrug resistance
title_fullStr Antineoplastic therapy - multidrug resistance
title_full_unstemmed Antineoplastic therapy - multidrug resistance
title_sort Antineoplastic therapy - multidrug resistance
author Silva, Luís Paulo Antunes da
author_facet Silva, Luís Paulo Antunes da
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Duarte, Noélia Maria da Silva Dias
Repositório da Universidade de Lisboa
dc.contributor.author.fl_str_mv Silva, Luís Paulo Antunes da
dc.subject.por.fl_str_mv Multidrug resistance
Cancer
Carcinoma stem cells
Novel therapies
Mestrado Integrado - 2019
Ciências da Saúde
topic Multidrug resistance
Cancer
Carcinoma stem cells
Novel therapies
Mestrado Integrado - 2019
Ciências da Saúde
description Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2019
publishDate 2019
dc.date.none.fl_str_mv 2019-12-30
2019-11-13
2019-12-30T00:00:00Z
2020-05-04T22:59:31Z
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/masterThesis
format masterThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10451/43482
TID:202476022
url http://hdl.handle.net/10451/43482
identifier_str_mv TID:202476022
dc.language.iso.fl_str_mv eng
language eng
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação
instacron:RCAAP
instname_str Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação
instacron_str RCAAP
institution RCAAP
reponame_str Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
collection Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
repository.name.fl_str_mv Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1799134504885944320

Registros relacionados