Síntese de esteroides hexacíclicos quirais com potencial atividade anticancerígena
Autor(a) principal: | |
---|---|
Data de Publicação: | 2015 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/10316/30209 |
Resumo: | Esta dissertação de mestrado surge como continuidade de um projeto prévio e teve como principal objectivo a síntese de novos esteroides contendo anéis heterociclicos que apresentem potencial atividade anticancerígena. Os esteróides encontram-se amplamente distribuídos pela natureza e apresentam uma vasta variedade de atividades biológicas. Para além da típica elevada actividade hormonal dos esteroides, estes, podem também exibir potente actividade antimicrobial, anti-inflamatória e anticancerígena. Contudo, a introdução de heteroátomos ou anéis heterocíclicos na estrutura base de um esteróide resulta usualmente na modificação das suas propriedades biológicas, podendo mesmo aumentar a citotoxicidade contra certas linhas celulares tumorais. Na realidade, uma das estratégias de design de inibidores do CYP17, que demonstram potencial no tratamento do cancro da próstata e da hiperplasia benigna da próstata, passa pela introdução de anéis heterocíclicos ligados ao anel D do esteroide. Neste âmbito, explorou-se a reatividade de novos aniões metil 1,2- diazafulvénio na presença de diversos substratos esteroides. Neste projeto foram utilizados três esteróides que contêm uma ligação dupla ativada no anel D: o acetato de 16-desidropregnenolona, a 16- desidropregnenolona e a 16-desidroprogesterona. Estes substratos esteroides, que actuam como dipolarófilos, intercetaram os 1,7-dipolos numa reação de cicloadição [8p+2p], dando origem a novos esteroides hexacíclicos quirais que contêm um heterociclo fundido ao anel D. O projecto de mestrado apresentado nesta dissertação iniciou-se com a síntese dos 1H,3H-pirazolo[1,5-c][1,3]tiazole-6-carboxilato e 1H- ,3H-pirazolo[1,5-c][1,3]tiazole-7-carboxilato que, através da extrusão térmica de SO2, geraram novos aniões metil 1,2-diazafulvénio. Foram igualmente sintetizados novos 1H,3H-pirazolo[1,5-c][1,3]tiazoles contendo grupos hidroxilo ligados ao anel pirazolo, quer livres, quer protegidos, com o intuito de aumentar a hidrofilicidade dos esteroides hexacíclicos formados. Contudo, partindo destas sulfonas contendo grupos hidroxilos, não foi possível observar a formação do cicloaduto resultante da cicloadição [8p+2p] dos respectivos aniões metil diazafulvénio. Através da reação de diferentes aniões metil diazafulvénio com os subtratos esteroides anteriormente mencionados foram obtidos 12 novos esteroides hexacíclicos, derivados do núcleo pregnenolona e do núcleo progesterona. Foi igualmente efectuada a hidrólise e redução dos grupos ésteres presentes de alguns dos esteroides hexacíclicos preparados. Neste trabalho foi igualmente discutida a estereosseletividade dos esteroides hexacíclicos quirais, analisando os resultados dos cálculos quânticos realizados ao nível DFT. Os resultav dos indicam que a cicloadição endo da conformação mais estável do dipolo, cujo substituinte em C1 aponta para fora, é significativamente mais favorável do que a alternativa endo. Os esteroides contendo grupos C-20 oximas apresentam-se como potenciais inibidores duais da CYP17 e da 5a-reductase, demonstrando também potencial no tratamento da hiperplasia benigna da próstata. Neste projecto de investigação foi planeada uma estratégia para a obtenção de derivados pregnenolona contendo um grupo C-20 oxima com um heterociclo em posição a, através da reação hetero Diels- Alder de nitrosoalquenos, originados in situ a partir de oximas a- halogenadas, com anéis heterociclicos. Todavia, não foi possível a síntese da oxima a-halogenada, não se obtendo os cicloadutos pretendidos. Partindo do composto C21-halogenado foi contudo possível sintetizar um novo esteroide pentacíclico numa reação one pot. |
id |
RCAP_1b724c3ee755c3636e0cc0322a39cd81 |
---|---|
oai_identifier_str |
oai:estudogeral.uc.pt:10316/30209 |
network_acronym_str |
RCAP |
network_name_str |
Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) |
repository_id_str |
7160 |
spelling |
Síntese de esteroides hexacíclicos quirais com potencial atividade anticancerígenaQuímicaMedicinaEsteróidesEsta dissertação de mestrado surge como continuidade de um projeto prévio e teve como principal objectivo a síntese de novos esteroides contendo anéis heterociclicos que apresentem potencial atividade anticancerígena. Os esteróides encontram-se amplamente distribuídos pela natureza e apresentam uma vasta variedade de atividades biológicas. Para além da típica elevada actividade hormonal dos esteroides, estes, podem também exibir potente actividade antimicrobial, anti-inflamatória e anticancerígena. Contudo, a introdução de heteroátomos ou anéis heterocíclicos na estrutura base de um esteróide resulta usualmente na modificação das suas propriedades biológicas, podendo mesmo aumentar a citotoxicidade contra certas linhas celulares tumorais. Na realidade, uma das estratégias de design de inibidores do CYP17, que demonstram potencial no tratamento do cancro da próstata e da hiperplasia benigna da próstata, passa pela introdução de anéis heterocíclicos ligados ao anel D do esteroide. Neste âmbito, explorou-se a reatividade de novos aniões metil 1,2- diazafulvénio na presença de diversos substratos esteroides. Neste projeto foram utilizados três esteróides que contêm uma ligação dupla ativada no anel D: o acetato de 16-desidropregnenolona, a 16- desidropregnenolona e a 16-desidroprogesterona. Estes substratos esteroides, que actuam como dipolarófilos, intercetaram os 1,7-dipolos numa reação de cicloadição [8p+2p], dando origem a novos esteroides hexacíclicos quirais que contêm um heterociclo fundido ao anel D. O projecto de mestrado apresentado nesta dissertação iniciou-se com a síntese dos 1H,3H-pirazolo[1,5-c][1,3]tiazole-6-carboxilato e 1H- ,3H-pirazolo[1,5-c][1,3]tiazole-7-carboxilato que, através da extrusão térmica de SO2, geraram novos aniões metil 1,2-diazafulvénio. Foram igualmente sintetizados novos 1H,3H-pirazolo[1,5-c][1,3]tiazoles contendo grupos hidroxilo ligados ao anel pirazolo, quer livres, quer protegidos, com o intuito de aumentar a hidrofilicidade dos esteroides hexacíclicos formados. Contudo, partindo destas sulfonas contendo grupos hidroxilos, não foi possível observar a formação do cicloaduto resultante da cicloadição [8p+2p] dos respectivos aniões metil diazafulvénio. Através da reação de diferentes aniões metil diazafulvénio com os subtratos esteroides anteriormente mencionados foram obtidos 12 novos esteroides hexacíclicos, derivados do núcleo pregnenolona e do núcleo progesterona. Foi igualmente efectuada a hidrólise e redução dos grupos ésteres presentes de alguns dos esteroides hexacíclicos preparados. Neste trabalho foi igualmente discutida a estereosseletividade dos esteroides hexacíclicos quirais, analisando os resultados dos cálculos quânticos realizados ao nível DFT. Os resultav dos indicam que a cicloadição endo da conformação mais estável do dipolo, cujo substituinte em C1 aponta para fora, é significativamente mais favorável do que a alternativa endo. Os esteroides contendo grupos C-20 oximas apresentam-se como potenciais inibidores duais da CYP17 e da 5a-reductase, demonstrando também potencial no tratamento da hiperplasia benigna da próstata. Neste projecto de investigação foi planeada uma estratégia para a obtenção de derivados pregnenolona contendo um grupo C-20 oxima com um heterociclo em posição a, através da reação hetero Diels- Alder de nitrosoalquenos, originados in situ a partir de oximas a- halogenadas, com anéis heterociclicos. Todavia, não foi possível a síntese da oxima a-halogenada, não se obtendo os cicloadutos pretendidos. Partindo do composto C21-halogenado foi contudo possível sintetizar um novo esteroide pentacíclico numa reação one pot.2015-06info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/30209http://hdl.handle.net/10316/30209TID:201534690porSousa, Emanuel Pinto deinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2022-01-20T17:49:20Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/30209Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:02:01.178623Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse |
dc.title.none.fl_str_mv |
Síntese de esteroides hexacíclicos quirais com potencial atividade anticancerígena |
title |
Síntese de esteroides hexacíclicos quirais com potencial atividade anticancerígena |
spellingShingle |
Síntese de esteroides hexacíclicos quirais com potencial atividade anticancerígena Sousa, Emanuel Pinto de Química Medicina Esteróides |
title_short |
Síntese de esteroides hexacíclicos quirais com potencial atividade anticancerígena |
title_full |
Síntese de esteroides hexacíclicos quirais com potencial atividade anticancerígena |
title_fullStr |
Síntese de esteroides hexacíclicos quirais com potencial atividade anticancerígena |
title_full_unstemmed |
Síntese de esteroides hexacíclicos quirais com potencial atividade anticancerígena |
title_sort |
Síntese de esteroides hexacíclicos quirais com potencial atividade anticancerígena |
author |
Sousa, Emanuel Pinto de |
author_facet |
Sousa, Emanuel Pinto de |
author_role |
author |
dc.contributor.author.fl_str_mv |
Sousa, Emanuel Pinto de |
dc.subject.por.fl_str_mv |
Química Medicina Esteróides |
topic |
Química Medicina Esteróides |
description |
Esta dissertação de mestrado surge como continuidade de um projeto prévio e teve como principal objectivo a síntese de novos esteroides contendo anéis heterociclicos que apresentem potencial atividade anticancerígena. Os esteróides encontram-se amplamente distribuídos pela natureza e apresentam uma vasta variedade de atividades biológicas. Para além da típica elevada actividade hormonal dos esteroides, estes, podem também exibir potente actividade antimicrobial, anti-inflamatória e anticancerígena. Contudo, a introdução de heteroátomos ou anéis heterocíclicos na estrutura base de um esteróide resulta usualmente na modificação das suas propriedades biológicas, podendo mesmo aumentar a citotoxicidade contra certas linhas celulares tumorais. Na realidade, uma das estratégias de design de inibidores do CYP17, que demonstram potencial no tratamento do cancro da próstata e da hiperplasia benigna da próstata, passa pela introdução de anéis heterocíclicos ligados ao anel D do esteroide. Neste âmbito, explorou-se a reatividade de novos aniões metil 1,2- diazafulvénio na presença de diversos substratos esteroides. Neste projeto foram utilizados três esteróides que contêm uma ligação dupla ativada no anel D: o acetato de 16-desidropregnenolona, a 16- desidropregnenolona e a 16-desidroprogesterona. Estes substratos esteroides, que actuam como dipolarófilos, intercetaram os 1,7-dipolos numa reação de cicloadição [8p+2p], dando origem a novos esteroides hexacíclicos quirais que contêm um heterociclo fundido ao anel D. O projecto de mestrado apresentado nesta dissertação iniciou-se com a síntese dos 1H,3H-pirazolo[1,5-c][1,3]tiazole-6-carboxilato e 1H- ,3H-pirazolo[1,5-c][1,3]tiazole-7-carboxilato que, através da extrusão térmica de SO2, geraram novos aniões metil 1,2-diazafulvénio. Foram igualmente sintetizados novos 1H,3H-pirazolo[1,5-c][1,3]tiazoles contendo grupos hidroxilo ligados ao anel pirazolo, quer livres, quer protegidos, com o intuito de aumentar a hidrofilicidade dos esteroides hexacíclicos formados. Contudo, partindo destas sulfonas contendo grupos hidroxilos, não foi possível observar a formação do cicloaduto resultante da cicloadição [8p+2p] dos respectivos aniões metil diazafulvénio. Através da reação de diferentes aniões metil diazafulvénio com os subtratos esteroides anteriormente mencionados foram obtidos 12 novos esteroides hexacíclicos, derivados do núcleo pregnenolona e do núcleo progesterona. Foi igualmente efectuada a hidrólise e redução dos grupos ésteres presentes de alguns dos esteroides hexacíclicos preparados. Neste trabalho foi igualmente discutida a estereosseletividade dos esteroides hexacíclicos quirais, analisando os resultados dos cálculos quânticos realizados ao nível DFT. Os resultav dos indicam que a cicloadição endo da conformação mais estável do dipolo, cujo substituinte em C1 aponta para fora, é significativamente mais favorável do que a alternativa endo. Os esteroides contendo grupos C-20 oximas apresentam-se como potenciais inibidores duais da CYP17 e da 5a-reductase, demonstrando também potencial no tratamento da hiperplasia benigna da próstata. Neste projecto de investigação foi planeada uma estratégia para a obtenção de derivados pregnenolona contendo um grupo C-20 oxima com um heterociclo em posição a, através da reação hetero Diels- Alder de nitrosoalquenos, originados in situ a partir de oximas a- halogenadas, com anéis heterociclicos. Todavia, não foi possível a síntese da oxima a-halogenada, não se obtendo os cicloadutos pretendidos. Partindo do composto C21-halogenado foi contudo possível sintetizar um novo esteroide pentacíclico numa reação one pot. |
publishDate |
2015 |
dc.date.none.fl_str_mv |
2015-06 |
dc.type.status.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
dc.type.driver.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/masterThesis |
format |
masterThesis |
status_str |
publishedVersion |
dc.identifier.uri.fl_str_mv |
http://hdl.handle.net/10316/30209 http://hdl.handle.net/10316/30209 TID:201534690 |
url |
http://hdl.handle.net/10316/30209 |
identifier_str_mv |
TID:201534690 |
dc.language.iso.fl_str_mv |
por |
language |
por |
dc.rights.driver.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/openAccess |
eu_rights_str_mv |
openAccess |
dc.source.none.fl_str_mv |
reponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação instacron:RCAAP |
instname_str |
Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação |
instacron_str |
RCAAP |
institution |
RCAAP |
reponame_str |
Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) |
collection |
Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) |
repository.name.fl_str_mv |
Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação |
repository.mail.fl_str_mv |
|
_version_ |
1799133911239884800 |