Síntese e avaliação da atividade antitumoral de novas tiobenzanilidas

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Martins, Maria João Álvaro Albuquerque
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/31519
Resumo: Tese de mestrado Química (Química) Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2017
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spelling Síntese e avaliação da atividade antitumoral de novas tiobenzanilidasCancroTiobenzanilidasRotâmerosCitotoxicidadeTeses de mestrado - 2017Departamento de Química e BioquímicaTese de mestrado Química (Química) Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2017O cancro é uma das maiores causas de morte a nível mundial, sendo uma doença difícil de tratar e com taxas globais de cura ainda muito baixas. A quimioterapia é uma das principais armas para combater esta doença, mas, embora eficaz, é muito tóxica para as células saudáveis apresentando numerosos efeitos secundários. Ao longo dos anos a comunidade científica tem vindo a investir na descoberta e desenvolvimento de novos compostos menos tóxicos e mais seletivos para cada tipo de cancro, e que simultaneamente atuem nos cancros resistentes às terapêuticas atualmente existentes. As tiobenzanilidas têm sido alvo de pesquisa neste campo pois, para além de apresentarem um leque vasto de aplicações biológicas incluindo atividades antifúngicas, antibacterianas e espasmolíticas, demostram também possuir atividade anticancerígena em linhas celulares de melanoma maligno da pele e de cancro de mama hormono-dependente. No âmbito desta tese sintetizaram-se cinco novos derivados da tiobenzanilida (4.a-4.e) e ressintetizaram-se quatro derivados já descritos anteriormente (4.f; 4.h; 4.j e 4.l), e avaliou-se as respetivas atividades anticancerígenas (bem como a de outros compostos previamente sintetizados noutros trabalhos) em linhas celulares de cancro da mama hormono-dependente (MCF-7) e de melanoma maligno da pele (A375) usando o método colorimétrico do MTT. Todos os compostos sintetizados foram caracterizados recorrendo às técnicas de Ressonância Magnética Nuclear (1H, 13C/APT e técnicas bidimensionais), IV e por ESI-HRMS. Pela técnica de RMN verificou-se que em solução as tiobenzanilidas se encontram num equilíbrio entre os rotâmeros trans e/cis sendo o rotâmero trans sempre o maioritário. O rácio entre estes dois rotâmeros parece depender da natureza da substituição da posição orto do anel benzoílico, pois quando se substituiu a posição 2 com um grupo NO2 obteve-se um rácio de 1:0,6 mas quando se substituiu a mesma posição com um grupo CF3 a proporção do rotâmero cis diminuiu significativamente surgindo numa proporção de 1:0,1, também se verificou que quando a posição 2 não estava substituída o equilíbrio entre os rotâmeros em solução não se formou. Para além deste factor, o equilíbrio entre os rotâmeros foi afectado pelas propriedades físico-químicas do solvente deuterado utilizado, tais como o número de dadores e aceitadores de hidrogénio (em CDCl3 observa-se uma proporção do rotâmero cis maior do que quando se utiliza DMSO-d6 ou (CD3)2CO). Esta observação sugere que o rotâmero trans estabiliza por eventuais pontes de hidrogénio com os solventes que tenham grupos aceitadores de ligações de hidrogénio ou estabiliza na presença de solventes com momentos dipolares maiores, que é o caso do DMSO-d6. Pela análise do espetro de difração de raio-X de monocristal do composto 4.a constatou-se que no estado sólido estes compostos existem apenas na conformação trans. Na linha celular A375 a maioria dos derivados da tiobenzanilida testados apresentaram valores de EC50 na ordem do μM, tendo-se verificado que a introdução de um substituinte na parte anilínica provocava, na maioria dos casos, um decréscimo dos EC50 quando comparados com o da tiobenzanilida não substituída nessa posição (4.n), para a qual se obteve um EC50 superior a 100 μM ao fim de 24h de incubação. Apenas os compostos 4.q e 4.m se mostraram menos citotóxicos do que o 4.n. O composto mais promissor foi o 4.r com um EC50 (24h) de 11,8 μM, sendo este valor muito próximo do valor de EC50 determinado para a doxorrubicina (6,0 μM), durante o mesmo tempo de incubação. A avaliação da citotoxicidade dos compostos sintetizados na linha celular MCF-7 está ainda em curso, tendo-se até ao momento apenas indicações preliminares da toxicidade dos compostos 4.c, 4.f e 4.q. O composto 4.c foi o que apresentou uma maior citotoxicidade, com um EC50 (24h) de 14,6 μM, sendo este valor próximo do valor de EC50 determinado para o tamoxifen (7,6 μM). Em conclusão, os resultados obtidos comprovam que as tiobenzanilidas têm atividade anticancerígena nas duas linhas celulares estudadas sendo uma família promissora para o desenvolvimento de compostos anticancerígenos. A pequena biblioteca de compostos construída neste trabalho, que juntou compostos novos e compostos de trabalhos anteriores, e a avaliação da sua atividade anticancerígena, permitirá que muito em breve se possam fazer estudos de SAR e/ou QSAR, de modo a se poderem determinar as particularidades estruturais que poderão influenciar a atividade biológica.Cancer is one of the major causes of death worldwide, being a difficult disease to treat and with overall cure rates still very low. Chemotherapy is one of the main weapons to combat this disease, but, despite it is effectiveness, it is very toxic to healthy cells with numerous side effects. Over the years, the scientific community has been investing in the discovery and development of less toxic and more selective compounds for each cancer, that simultaneously could act on cancers resistant to traditional therapies. Thiobenzanilides have been the subject of research in this field since, in addition to having a wide range of biological applications including antifungal activity, antibacterial activity and spasmolytic activity, they also showed anticancer activity in melanoma and hormone dependente breast cancer cell lines. Within this thesis five novel thiobenzanilides derivatives (4.a-4.e) were synthesized and four derivatives(4.f; 4.h; 4.j e 4.l) previously described were resynthesized, and their anticancer activity (together with that of other compounds previously synthesized in other works) were evaluated in hormone dependent breast cancer (MCF-7) and melanoma (A375) cell lines using the MTT assay. All compounds were characterized by Nuclear Magnetic Resonance (1H, 13C/APT and two-dimensional techniques), FTIR and by ESI-HRMS techniques. By the NMR technique it could be seen that in solution thiobenzanilides are in equilibrium between the trans/cis rotamers being the trans rotamer always the major. The racio between the two rotamers seems to be dependent on the nature of the substituent on the 2 position of the benzoyl moiety, because when the position 2 was replaced with a NO2 group, a ratio of 1:0,6 was obtained but when the same position was replaced with a CF3 group the ratio of cis rotamer decreased at a ratio of 1:0.1. It was also found that when position 2 was not substituted the equilibrium between the rotamers in solution did not form. In addition to this factor, the equilibrium between the rotamers was affected by the nature of the deuterated solvent used, such as the number of hydrogen donor or acceptors (for example, in CDCl3 there is a larger ratio of cis rotamer than when using DMSO-d6 or (CD3)2CO). This observation suggests that the trans rotamer is stabilized by possible hydrogen bonds with solvents having bond acceptor group or is stabilized by solvents with higher dipole moments, such as DMSO-d6. By the analysis of the monocrystal X-ray of compound 4.a it was found that in the solid state thiobenzanilides derivatives exist only in the trans conformation. In the A375 cell line most of the tested thiobenzanilides derivatives showed EC50 values in the order of μM and it was found that the introduction of a substituent on the aniline moiety caused, in most cases, a decrease in EC50 values, when compared with thiobenzanilide not replaced in that position (4.n), for which an EC50 greater than 100 μM was obtained at the end of 24h of incubation. Compounds 4.q and 4.m were the only ones less cytotoxic than 4.n. Compound 4.r was the most promising, with an EC50 (24h) of 11.8 μM, which is a value similar to the EC50 (24h) value of doxorubicin (6.0 μM). The evaluation of the cytotoxicity of the synthesized compounds in the MCF-7 cell line is still ongoing, and so far there are only preliminar results for the toxicity of compounds 4.c, 4.f e 4.q. Compound 4.c showed the highest cytotoxicity, with an EC50 (24h) of 14.6 μM, which is a value very close to the EC50 (24h) value determined for tamoxifen (7.6 μM). In conclusion, the results obtained prove that the thiobenzanilides have anticancer activity in the two cell lines studied being a promising family for the development of anticancer compounds. The small library of compounds construed in this work, which combined new compounds and compounds from previous work, and the evaluation of their anticancer activity, will allow in a near future to carry out SAR and/ or QSAR studies, to determine the structural features that can influence the biological activity.Santos, Susana Maria Marinho de Bastos Pinto, 1956-Pacheco, Rita Isabel Dias, 1974-Repositório da Universidade de LisboaMartins, Maria João Álvaro Albuquerque2019-11-09T01:30:18Z201720172017-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/31519TID:201868806porinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:25:10Zoai:repositorio.ul.pt:10451/31519Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:47:00.060728Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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