Comparação de métodos de fingerprints para o rastreio virtual de inibidores de 5α-redutase

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Reis, Pedro Rafael Mendes
Data de Publicação: 2014
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10316/30074
Resumo: Dissertação de mestrado em Química Farmacêutica Industrial, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra
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spelling Comparação de métodos de fingerprints para o rastreio virtual de inibidores de 5α-redutaseInibidores de 5-alfa redutaseDissertação de mestrado em Química Farmacêutica Industrial, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de CoimbraA hiperplasia benigna da próstata e o cancro da próstata são duas doenças proliferativas relacionadas com a idade com morbilidade e mortalidade significativas. O controlo da proliferação e da actividade celular na próstata possibilita minorar os sintomas e o avanço destas patologias, melhorando a qualidade de vida. Este controlo pode ser assegurado pelo bloqueio da acção da testosterona e da di-hidrotestosterona ou pela inibição da conversão da testosterona em di-hidrotestosterona pela enzima 5α-redutase. Os fármacos disponíveis no mercado, dutasterida e finasterida inibem a 5α-Redutase 1 e 5α- Redutase 2, no primeiro caso, e a 5α-Redutase 2, no segundo. Com vista a minimizar os efeitos adversos destes fármacos e aumentar a potência e a selectividade dos inibidores temse investido no desenvolvimento de novos inibidores da 5α-redutase. Como até ao momento não foi possível determinar a estrutura tridimensional da proteína 5α-Redutase, o presente trabalho incide sobre o rastreio virtual baseado em ligandos. Neste sentido o trabalho realizado centrou-se em dois objectivos principais: (i) comparar e avaliar eventuais diferenças de representações moleculares através de clustering; e (ii) comparar e avaliar o desempenho da combinação de métodos de aprendizagem de máquina com diferentes descritores moleculares, de modo a contribuir para a descoberta e desenvolvimento de novos inibidores com potência e selectividade aumentada para a 5α- Redutase. Foram seleccionados diferentes descritores moleculares 2D e 3D, em particular 10 tipos diferentes de fingerprints 2D e 128 descritores 3D. Para a análise de clustering foram utilizadas as 10 fingerprints para verificar se esta análise permite obter resultados semelhantes ao clustering das estruturas químicas dos compostos baseada na máxima subestrutura comum. Numa segunda etapa, analisaram-se as subestruturas máximas comuns entre os inibidores da 5α-Redutase 1, 5α-Redutase 2 e inibidores duais. Por fim, aplicaram-se métodos de aprendizagem de máquina – Support Vector Machines e Naïve Bayes – com diferentes critérios de classificação sobre os inibidores da 5α-Redutase 1, 5α-Redutase 2 e inibidores duais descritos através das 10 fingerprints utilizadas e dos descritores tridimensionais para avaliar qual a combinação que permite a melhor identificação de inibidores da 5α-Redutase. Na primeira etapa do trabalho, as hashed fingerprints obtiveram os resultados mais semelhantes ao clustering das estruturas químicas. A segunda etapa revelou que estruturas 4- azasteróides e 6-azasteróides estão presentes em grande parte dos inibidores. Por último, a terceira etapa determinou que os classificadores Support Vector Machines com critérios de classificação específicos e utilizando fingerprints circulares proporcionam bons classificadores que poderão, no futuro, ser utilizados em bases de dados mais vastas para detectar novos inibidores da 5α-Redutase.The benign prostatic hyperplasia and prostate cancer are two age related proliferative diseases, with significant morbidity and mortality. Cell proliferation and activity control in prostate allows to lowering the symptoms and the progress of these diseases, improving life quality. This control can be achieved by blocking testosterone and dihydrotestosterone, or through inhibition of the conversion of testosterone into dihydrotestosterone by 5α- reductase enzyme. The available drugs in the market, finasteride and dutasteride that inhibit both 5α-reductase 1 and 5α-reductase 2, and 5α-reductase 2, respectively. In order to minimize adverse effects and to increase the potency and selectivity of 5α-reductase inhibitors, the quest to develop new inhibitors has increased. The three dimensional structure of 5α-reductase protein has not been determined yet, thus the present work focuses on ligand-based virtual screening. This work has focused on two major goals: (i) compare and evaluate possible differences in molecular representation through clustering; and (ii) compare and evaluate the performance of different combinations of machine learning methods and molecular descriptors, in order to discover and develop new 5α-Reductase inhibitors with increased potency and selectivity. Different 2D and 3D molecular descriptors were selected, in particular 10 different fingerprints and 128 3D descriptors. Clustering analysis was performed using 10 fingerprints, and the results compared with clustering analysis based on the maximum common substructure. In a second step, we analysed the maximum common substructures among the 5α-reductase 1 inhibitors, 5α-reductase 2 inhibitors and dual inhibitors. Finally, we applied machine learning methods - Support Vector Machines and Naïve Bayes - with different classification criteria on 5α-reductase 1, 5α-Reductase 2 and dual inhibitors described through 10 fingerprints and 3D molecular descriptors to assess which combination allows a better identification of 5α-Reductase inhibitors. In the first point, hashed fingerprints obtained the most similar results to the clustering of chemical structures. Second, structures revealed that 4-azasteroids and 6- azasteroids are present in many 5α-Reductase inhibitors. Finally, the Support Vector Machines classifiers with a specific classification criteria and using circular fingerprints provide good classifiers that may, hereafter, be used in wider databases to detect new 5α- Reductase inhibitors2014info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/30074http://hdl.handle.net/10316/30074TID:201655985porReis, Pedro Rafael Mendesinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2022-01-20T17:48:40Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/30074Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T20:47:49.747996Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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