Immune monitoring of Trabectedin (Yondelis®) therapy in Soft Tissue Sarcoma patients

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Martins, Patrícia Sofia Albuquerque Costa
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10316/97712
Resumo: Trabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de Medicina
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spelling Immune monitoring of Trabectedin (Yondelis®) therapy in Soft Tissue Sarcoma patientsMonitorização Imunológica da terapia com Trabectedina (Yondelis®) em doentes com Sarcoma de Tecidos MolesSarcoma de tecidos molesTrabectedinaImuno-oncologiaMonitorização imunológicaBiomarcadoresSoft tissue sarcomaTrabectedinImmuno-oncologyImmune monitoringBiomarkersTrabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de MedicinaIntrodução: Sarcoma de tecidos moles (STS) são um grupo heterogéneo de tumores sólidos raros, que têm frequentemente diagnóstico tardio e apresentam-se em estado avançado aquando o diagnóstico, levando a um mau prognóstico. Um dos agentes de quimioterapia incluídos no tratamento destes tumores avançados é a trabectedina. Contudo, novos agentes terapêuticos têm sido desenvolvidos para tratar alguns tumores, tendo em conta o papel do sistema imune na regulação do crescimento tumoral. No STS, a comparação da imunofenotipagem entre doentes e os seus subtipos poderá ser uma ferramenta importante para decidir a melhor abordagem para cada doente.Objetivo: Avaliar o estado imunológico de doentes com STS tratados com trabectedina com a finalidade de estabelecer parâmetros adicionais de eficácia das diferentes estratégias terapêuticas.Métodos: Foram colhidas amostras de sangue periférico de 22 doentes com STS de vários subtipos. Como grupo controlo, foram estudadas amostras de 22 indivíduos saudáveis, dadores voluntários. Para além disso, foram comparados os doentes tendo em conta a sobrevida em dois anos, considerando os doentes que tomaram trabectedina. Foi efetuada uma avaliação laboratorial do estado imunológico através de citometria de fluxo, recorrendo a diversos parâmetros de monitorização.Resultados: Verificou-se uma diminuição dos linfócitos e das células dendríticas, em particular das mielóides, nos doentes com STS em comparação com o grupo controlo. Os monócitos não clássicos revelaram um aumento, enquanto os monócitos, os monócitos clássicos e os monócitos não clássicos ativados mostraram uma diminuição nos doentes. Nas subpopulações de células T, as T CD8 estavam aumentadas, enquanto as T CD4 estavam diminuídas nos doentes. Verificou-se uma diminuição das T CD4 naïve, contrariamente às T CD4 efetoras de memória, que apresentaram um aumento, concomitante ao aumento das T helpers e citotóxicas ativadas nos doentes. As células imunes supressoras, Tregs e MDSCs, em particular as M-MDSCs, apresentaram um aumento significativo nos doentes. Relativamente às células NK, a presença de CD56dim estava diminuída nos doentes e nos 2yNS, ao comparar com o grupo controlo e 2yNS, respetivamente. Nas células NKT-like verificou-se um aumento da sua ativação nos doentes e uma diminuição da presença de CD3+ nos 2yNS. As células B apresentaram-se diminuídas nos doentes comparando com o grupo controlo. Não foram encontradas diferenças significativas entre subtipos, com a exceção nas mDCs, entre tumores adipocíticos e tumores vascular e do músculo esquelético.Discussão: As alterações nas subpopulações analisadas dos doentes com STS poderão ser biomarcadores importantes na escolha do tratamento mais adequado. Nos 2yNS, as células NK e NKT-like revelaram ser um grupo promissor na avaliação da resposta à trabectedina.Conclusão: Imunofenotipagem em STS irá ajudar na seleção do tratamento mais adequado para cada doente, a fim de otimizar o tratamento de STS e o seu seguimento, e consequentemente aumentar a sobrevida livre de progressão.Introduction: Soft tissue sarcomas (STS) are a heterogeneous group of rare solid tumors, which have frequently delayed diagnosis and advanced status at presentation, leading to a poor prognosis. One of the chemotherapy agents performed in the treatment of these advanced tumors is trabectedin. However, new therapeutic agents have been developed to treat some tumors, concerning the role of the immune system in regulating tumor growth. In STS, immunophenotyping comparison between individuals and their subtypes could be a tool to guide the best immune approaches dealing with each patient.Objective: To evaluate the immunological status in trabectedin-treated STS patients in order to establish additional efficacy parameters of different therapeutic strategies.Methods: Peripheral blood samples were collected from 22 STS patients with various subtypes. As control group, samples from 22 healthy persons, volunteer donors, were used. Also, we compared patients regarding two-years survival, within patients that took trabectedin. A laboratory evaluation of the immunological profile was achieved through flow cytometry, using several monitoring parameters.Results: In STS patients compared to control group, we found a decrease of lymphocytes and DCs, in particular mDCs. NonC-monocytes revealed an increase, while activated monocytes, C-monocytes and NonC-monocytes showed a decrease. Particular T cells subsets, CD8 T cells were increased, while CD4 T cells were decreased in STS patients. Naïve CD4 T cells showed a reduction, in contrast to effector memory CD4 T cells that showed an expansion, with the elevation of activated helpers and cytotoxics T cells in STS patients. Immune suppressor cells, Tregs and MDSCs, in particular M-MDSCs, were found significantly increased in STS patients. Relative to NK cells, the presence of CD56dim was decreased in STS and in 2yNS, comparing with control and 2yS, respectively. NKT-like cells showed an increase of their activated subset in STS patients. NKT CD3+ revealed a decrease in 2yNS. B cells were decreased in STS patients compared to control. Concerning subtypes, no significant differences were found, except in mDCs, between adipocytic tumors and vascular and skeletal-muscle tumors.Discussion: Alterations found in the analyzed subsets in STS patients could be important biomarkers in order to choose the best adequate treatment. In 2yNS, NK and NKT-like cells revealed a promising subset to evaluate the response to trabectedin.Conclusion: Immunophenotyping in STS will help us to select the most adequate treatment to each patient, in order to optimize the treatment of STS and its follow-up, and ultimately increase progression free survival.Outro - This research was financed by the European Regional Development Fund (ERDF), through the Centro 2020 Regional Operational Programme and through the COMPETE 2020 - Operational Programme for Competitiveness and Internationalisation and Portuguese national funds via FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologia, under project[s] POCI-01-0145-FEDER-007440 and UID/NEU/04539/2019 (to Paulo Rodrigues-Santos).2020-03-26info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/97712http://hdl.handle.net/10316/97712TID:202712842engmetadata only accessinfo:eu-repo/semantics/openAccessMartins, Patrícia Sofia Albuquerque Costareponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2022-05-25T06:42:25Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/97712Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:15:41.213879Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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