Novos derivados espiroindolin-3-ona(tio) barbituratos com potencial atividade antimalárica

• Autor(a) principal: Manuel, Domingos Morais
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10400.6/9967
• topic: Atividade Antimalárica; Citotoxicidade; Docking Molecular; Espiroindolin-3-Ona(Tio)Barbituratos; Falcipaina-2; Inibição da Atividade da Xantina Oxidase; P. Falciparum; Síntese e Caracterização Estrutural; Domínio/Área Científica::Ciências Naturais::Ciências Químicas

malária, doença causada por protozoários do género Plasmodium, é um grande problema de saúde pública para as chamadas nações do terceiro mundo, sendo uma das suas principais causas de morte. Existem mais de cento e cinquenta espécies de parasitas deste género, mas apenas cinco têm sido as responsáveis por esta doença em humanos, das quais se destacam, o Plasmodium falciparum, o Plasmodium vivax, o Plasmodium malariae, o Plasmodium ovale e o Plasmodium knowlesi. A malária é transmitida pelo mosquito fêmea do género Anopheles, tendo sido usados diversos tipos de estratégias para o combate deste mal, muitas delas ainda em uso, que incluem a eliminação do vetor, a farmacoterapia e a vacinação. No que concerne à farmacoterapia, têm sido usados ao longo dos anos vários fármacos, entre os quais os pertencentes à família das aminoquinolinas e dos aminoálcoois, os antibióticos e mais recentemente os endoperóxidos, dos quais se destacam a artemisinina e seus derivados. Recentemente, uma série de novos estudos revelaram que espiroindolin-2-onas possuem potente atividade antiplasmódica, atuando na fase sanguínea do ciclo de vida do parasita. Motivados por estes resultados, e a partir de uma nova via sintética conducente a novos espiroindolin-3-ona (tio)barbituratos, iniciou-se o presente trabalho aqui descrito pela triagem in silico via docking molecular de uma série representativa de novas espiroindolin-3-onas e respetivos derivados obtidos por substituição eletrofílica aromática, com a proteína falcipaina-2, responsável pela degradação da hemoglobina no vacúolo alimentar do parasita. Estes resultados revelaram que a maioria dos compostos testados possui a capacidade de efetuar interações por ponte de hidrogénio com os principais resíduos de aminoácidos do sítio ativo da falcipaina-2, isto é, a Cys42, a Gly83, a His174 e a Asn173. No seguimento desta primeira avaliação in silico, realizou-se a síntese e caracterização estrutural de uma série alargada de espiroindolin-3-ona (tio)barbituratos e seus derivados, a avaliação in silico mais completa incluindo docking molecular na proteína falcipaina-2 e a previsão de propriedades ADMET, e ainda a avaliação biológica in vitro em células NHDF para verificar a citotoxicidade dos compostos sintetizados. A partir dos estudos da atividade antiplasmódica a decorrer em colaboração, aguardam-se os resultados de forma a confirmar a potencialidade efetiva destes novos compostos como agentes antimaláricos. Adicionalmente avaliou-se enzimaticamente a capacidade destes mesmos compostos de inibirem a atividade da xantina oxidase. Os resultados da avaliação in silico mostraram que os derivados espiroindolin-3-ona (tio)barbituratos possuem grande potencial de ligação à proteína falcipaina-2 podendo efetuar ligações de hidrogénio com o resíduo de Cys42 do sítio ativo. Adicionalmente, os ensaios in vitro em células NHDF revelaram que os mesmos não apresentam uma citotoxicidade marcada nestas células normais. Por outro lado, o ensaio enzimático mostrou resultados bastante promissores: de facto, num screening a 30 µM, observou-se que dois derivados espiroindolin-3-ona barbituratos apresentaram capacidades inibitórias superiores às observadas com o alopurinol, o que foi posteriormente confirmado por estudos de concentração-resposta.