Novos espiro(tio)barbituratos: Síntese, caracterização estrutural e avaliação biológica

• Autor(a) principal: Serrano, João Paulo Lourenço
• Data de Publicação: 2016
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10400.6/7797
• topic: 3-Hidroxoindóis; 3-Oxoindolinas; Espiro(Tio)Barbituratos; Síntese e Caraterização Estrutural; Xantina Oxidase; Domínio/Área Científica::Engenharia e Tecnologia::Bioquímica

Ao longo dos anos, o principal foco do desenvolvimento de fármacos tem-se em encontrar moléculas mais seguras e efetivas. Neste panorama, a química medicinal demonstrou ser uma área-chave e fundamental para este desenvolvimento. O aparecimento dos métodos computacionais e de screening de alto rendimento permitiram o encurtar do tempo de investigação de novas entidades químico-farmacológicas, sendo o docking molecular um dos principais responsáveis. O ácido (tio)barbitúrico e seus derivados, conhecidos de uma maneira geral por barbituratos, constituem uma estrutura base importante no desenvolvimento de novos fármacos, os quais são principalmente conhecidos como depressores do sistema nervoso central. O seu anel pirimidínico permite diversas substituições em N1, N3, C2 e, principalmente, em C5. Estas últimas têm desempenhado um papel importante no desenvolvimento de fármacos de sucesso na indústria farmacêutica, como é o caso do fenobarbital e mais recentemente do AZD0914, o qual tem vindo a demonstrar elevadas potencialidades ao nível da ação antibacteriana. No decorrer da investigação deste trabalho de dissertação, em que se pretendia obter novos barbituratos com um segundo anel fundido nas posições 5 e 6 do anel pirimidínico, verificou-se a formação de um produto inesperado durante a redução de 2-nitroarilidenobarbituratos. Desta forma, é aqui proposta e desenvolvida uma nova via sintética para a obtenção de uma nova classe de espiro(tio)barbituratos, nomeadamente espiro-3-hidroxoindóis e espiro-3-oxoindolinas. As estruturas dos novos compostos foram confirmadas após a sua caraterização estrutural tendo como base o mecanismo reacional aqui proposto. Adicionalmente, os espiro(tio)barbituratos sintetizados foram testados in vitro como inibidores da xantina oxidase, e as suas potenciais propriedades antioxidantes e antibacterianas, e ainda antiproliferativas na linha celular do cancro da mama, foram também avaliadas. Dos resultados obtidos, destaca-se uma das espiroindolinas que apresenta algum potencial como inibidor seletivo da xantina oxidase (concentração inibitória para metade da atividade máxima de 8,07 µM), sendo contudo, necessário uma avaliação futura dos seus parâmetros cinéticos e mecanísticos de inibição desta enzima, bem como a preparação de novos análogos para um melhor entendimento da respetiva relação estrutura-atividade.