Understanding the degradation of olanzapine by an oxidative pathway in samples with different fractions of amorphous and crystalline contents

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Barbosa, Matilde Carvalho
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/63190
Resumo: Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
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spelling Understanding the degradation of olanzapine by an oxidative pathway in samples with different fractions of amorphous and crystalline contentsAccelerated stability studyAutoxidationChemical stabilityOlanzapinePhysical stabilityTeses de mestrado - 2022Ciências da SaúdeTese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.No estado sólido, os fármacos podem apresentar mais do que uma forma ou estrutura cristalina, um fenómeno designado por polimorfismo. O polimorfismo é caracterizado pela capacidade das moléculas em adotar diferentes arranjos da rede cristalina, estando a estrutura cristalina tridimensional e as propriedades dos fármacos no estado sólido correlacionadas. Ou seja, cada polimorfo apresenta propriedades físicas diferentes, como a solubilidade e a dissolução, que podem levar a que cada polimorfo apresente um desempenho biofarmacêutico diferente. As estruturas cristalinas são caracterizadas por um empacotamento molecular ordenado de longo alcance, com um ponto de fusão característico e termodinamicamente estáveis. No entanto, uma das principais desvantagens deste estado sólido é a sua baixa solubilidade em água e, consequentemente, baixa biodisponibilidade. Por outro lado, os sólidos no estado amorfo são descritos como materiais com ordem molecular de curto alcance, termodinamicamente instáveis, possuindo uma maior área superficial específica, mas sem uma rede cristalina tridimensional definida, o que leva a um maior volume livre e uma maior mobilidade molecular. Estas características são responsáveis pela maior reatividade apresentada pelos materiais no estado amorfo relativamente ao estado cristalino. Devido à maior reatividade, é esperado que as formas amorfas tenham uma menor estabilidade química resultando em maiores taxas de degradação. A ausência de uma rede cristalina tridimensional, o maior volume livre e a grande mobilidade molecular presentes no estado amorfo são também responsáveis pela alta instabilidade física deste estado sólido. A degradação química é definida como a quebra e/ou formação de ligações covalentes, sendo a hidrólise e a oxidação os principais mecanismos de decomposição dos fármacos, podendo estar associadas à redução da potência do fármaco, causando preocupações a nível da segurança e eficácia. A estabilidade física está associada às transformações físicas que podem ocorrer onde nenhuma ligação covalente é formada ou quebrada, como por exemplo na cristalização, na amorfização e na aglomeração. As transformações físicas muitas vezes competem e acompanham a degradação química dos fármacos no estado sólido. As estabilidades física e química da forma II da olanzapina anidra, com diferentes graus de desordem (diferentes graus de cristalinidade e forma amorfa) foram estudadas. Para esse fim, a amorfização (moinho de bolas) da Forma II da olanzapina foi primeiramente testada à temperatura ambiente. Com 10 e 30 min de moagem, amostras parcialmente cristalinas de olanzapina foram obtidas, no entanto com 60, 90 e 180 min de moagem observou-se por calorimetria de varrimento diferencial, Raman e difração de raios-X uma conversão da Forma II na Forma I da olanzapina. Considerando que a moagem à temperatura ambiente não foi capaz de gerar olanzapina amorfa, a utilização de criomoagem foi testada. Através da moagem, a baixas temperaturas, da Forma II da olanzapina foram obtidas amostras com diferentes graus de desordem, sem ocorrência de conversões polimórficas mesmo com elevados tempos de moagem. No entanto, mesmo após 360 min de criomoagem não se obteve uma amostra de olanzapina totalmente amorfa. Com o intuito de gerar um estado amorfo da Forma II da olanzapina, utilizou-se a técnica de congelamento rápido tendo-se obtido halos no difractograma de raios-X. A competição entre a recristalização e a degradação química da olanzapina presente em amostras com diferentes graus de desordem foi investigada através de um estudo de estabilidade, onde diferentes temperaturas (30, 40, 50 °C) e valores de humidade relativa (RH) (15, 40, 75%) foram testados. Para o estudo da recristalização, um modelo dos mínimos quadrados parciais foi desenvolvido baseado em dados de espetroscopia de infravermelhos (ATR-FTIR), devido à sua natureza não destrutiva e à capacidade de analisar o estado amorfo da olanzapina. Quando se considerou apenas amostras criomoídas, a taxa de recristalização foi diretamente proporcional ao teor inicial de amorficidade. Deste modo, ocorreu uma maior recristalização nas amostras com um grau de desordem inicial superior, possivelmente devido à maior mobilidade molecular presente nessas amostras. Através dos resultados obtidos por cromatografia líquida de alta eficiência, estudou-se a degradação química das amostras de olanzapina utilizadas, tendo a maior taxa de degradação sido obtida pela olanzapina amorfa, entre 0,06 e 1,35%, em todas as condições estudadas, exceto a 50 °C/ 15% RH. Os resultados deste estudo de estabilidade indicam que a recristalização ocorreu maioritariamente nos primeiros 3 dias de armazenamento, mas nenhuma amostra com diferentes graus de desordem iniciais atingiu os 100% de cristalinidade. Deste modo, observou-se degradação química do conteúdo amorfo que permaneceu após os 3 dias iniciais, uma vez que a olanzapina cristalina demonstrou uma degradação química insignificante (entre 0,00 e 0,06%) em todas as condições estudadas. Este resultado deverá estar associado à menor instabilidade química do estado sólido cristalino em comparação com o estado amorfo. No caso da exposição a 75% RH, taxas de degradação mais altas foram obtidas quando comparadas com as taxas de degradação a 15 e 40% RH. Os estudos de degradação forçada, em solução com a azobisisobutironitrila (AIBN) como fonte de radicais e no estado sólido através do equipamento RapidOxy®, foram realizados para identificar e comparar os produtos de degradação oxidativa da olanzapina determinados no estudo de estabilidade. No estudo de degradação forçada em solução, os 3 principais produtos de degradação oxidativa apresentaram um tempo de retenção relativo igual a 0,57, 0,72 e 0,85, respetivamente. Através dos espetros obtidos por espetrofotometria ultravioleta-visível (UV-Vis) para cada um deles, e da literatura reportada, os 3 produtos de degradação oxidativa foram identificados como sendo o cetolactama, o cetotiolactama e o N-óxido da olanzapina, respetivamente. Considerando que a AIBN é um composto azo que leva à formação de radicais peroxi aquando decomposição térmica, a olanzapina em solução sofreu oxidação, mais especificamente auto-oxidação, tendo 8,77% sido degradada. No caso do estudo de degradação forçada no estado sólido, os principais produtos de degradação apresentaram um tempo de retenção relativo igual a 0,60, 0,74 e 0,87. Comparando estes tempos de eluição com os determinados no estudo em solução, e através dos espetos de UV-Vis obtidos no estado sólido, observou-se que o cetolactama, o cetotiolactama e o N-óxido da olanzapina foram também formados e, por isso, a olanzapina no estado sólido degradou-se igualmente por auto-oxidação (0,14% no estado cristalino e 6,06% no estado amorfo). Em relação ao estudo de estabilidade, os 2 principais produtos de degradação oxidativa apresentaram um tempo de retenção relativo igual a 0,76 e 0,87. Através destes dados e dos espetros UV-Vis obtidos para cada um, os produtos de degradação oxidativa foram identificados como cetotiolactama e N-óxido da olanzapina, respetivamente. Desta forma, os estudos de degradação forçada foram capazes de gerar os principais produtos de degradação oxidativa obtidos quando a olanzapina, com diferentes graus de desordem, foi exposta no estado sólido a diferentes condições de temperatura e RH, tendo a olanzapina sofrido auto-oxidação durante o seu armazenamento. O mecanismo oxidativo ocorrido para a formação do cetotiolactama, um dos produtos de degradação obtidos no estudo de estabilidade, requer uma molécula de água. Isto sugere que as maiores taxas de degradação observadas a 75% RH estavam associadas a um aumento na formação desse produto de degradação a 75% RH, ao invés de 15 e 40% RH, devido à presença de maior quantidade de moléculas de água. O impacto que os excipientes têm na degradação química da olanzapina foi investigado através de mecano-ativação por co-moagem da olanzapina cristalina e amorfa com copovidona S-630 ultra. Os produtos de degradação oxidativa cetolactama, cetotiolactama e N-óxido da olanzapina foram obtidos tendo a copovidona promovido a oxidação da olanzapina mediada por radicais peroxi (auto-oxidação). A percentagem de degradação observada quando a olanzapina cristalina foi usada como material de partida (entre 0,10 e 4,34%) foi semelhante à obtida com olanzapina amorfa como o composto inicial (entre 0,20 e 4,27%). Deste modo, com tempos de moagem baixos, a olanzapina cristalina teve um aumento do grau de desordem e, portanto, a degradação observada nos tempos de moagem mais elevados correspondeu à degradação de um material desordenado e não de um composto cristalino. A degradação química da amostra amorfa da olanzapina com copovidona S-630 ultra foi estudada na presença de um antioxidante, o hidroxitolueno butilado (BHT). Uma diminuição em mais de 50% na degradação química da olanzapina amorfa foi observada a altas velocidades de rotação, mostrando o BHT ser um antioxidante útil em futuras formulações com a Forma II da olanzapina. Os resultados obtidos neste trabalho mostram a importância de se estudar as transformações físicas e a degradação química dos fármacos sob condições aceleradas de armazenamento, após um processo de produção dos produtos finais, como a moagem. A baixa recristalização e degradação química da Forma II da olanzapina cristalina em comparação com a amostra de olanzapina amorfa mostrou como a elevada mobilidade molecular associada aos estados desordenados influencia as suas estabilidades física e química. Além disso, o início do estudo da interação da olanzapina com dois excipientes, a copovidona S-630 ultra e o BHT, mostrou como os excipientes são também uma fonte de degradação química e como os antioxidantes têm um papel essencial na diminuição da ocorrência de processos químicos indesejados.The physical and chemical stabilities of drug substances during the manufacturing and storage of drug products are essential in the production of final drug products with quality, safety, and efficacy. An accelerated stability study was carried out to investigate the competition between recrystallization and chemical degradation of olanzapine in samples with degrees of disorder between 0% and 100% of crystallinity. Different combinations of temperature (30°C, 40°C, 50°C) and relative humidity (15%, 40%, 75%) were studied during 3, 8, 15, and 30 days of storage. The olanzapine samples with intermediate degrees of disorder were obtained through 2, 5, and 30min of cryomilling, while amorphous olanzapine was generated by quench-cooling. To study recrystallization, a partial least square model was developed based on infrared data. The results from the stability study showed recrystallization after 3 days of storage, followed by chemical degradation of the remaining amorphous content, as crystalline olanzapine had a negligible degradation (between 0.00% and 0.06%) at all the conditions studied. Amorphous olanzapine showed degradation between 0.06% and 1.35% in the same conditions. The main oxidative degradation products (ketothiolactam and olanzapine N-oxide) obtained from the stability study were observed in forced degradation studies with olanzapine in solution and solid state, confirming the degradation of olanzapine by autoxidation. In solution, 8.77% of olanzapine was degraded and in the solid state, 0.14% and 6.06% of crystalline and amorphous olanzapine degraded at 50 °C after 48h, respectively. The interaction of olanzapine with copovidone S-630 ultra by mechano-activation led to autoxidation of the amorphous olanzapine (degradation between 0.20% and 4.27%), as the main degradation products obtained were the same as the ones observed in the forced degradation studies and in the stability study. The addition of the antioxidant butylated hydroxytoluene led to a decrease of 50% in the amorphous olanzapine degradation rate.Research Center Pharmaceutical Engineering.Pinto, João Fernandes de AbreuPaudel, AmritRepositório da Universidade de LisboaBarbosa, Matilde Carvalho2022-12-142022-10-282025-12-14T00:00:00Z2022-12-14T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/63190TID:203198778enginfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2024-03-11T01:18:52Zoai:repositorio.ul.pt:10451/63190Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-20T03:14:23.873777Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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