In-situ production of co-amorphous drug-based entities for solubility enhancement

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Azevedo, Raquel Filipa da Silva
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/63167
Resumo: Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
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spelling In-situ production of co-amorphous drug-based entities for solubility enhancementIn-situ co-amorphizationOlanzapinePelletSolubilityStabilityTeses de mestrado - 2022Ciências da SaúdeTese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.Nos últimos anos, a baixa solubilidade de fármacos durante o desenvolvimento de novos medicamentos tem vindo a ser um dos maiores desafios, uma vez que a baixa solubilidade tem um impacto direto na biodisponibilidade do fármaco no organismo e, em consequência pode comprometer a eficácia da terapêutica em questão. De forma a aumentar a solubilidade de sólidos em água têm sido implementadas diferentes técnicas tais como a quebra da rede cristalina de fármacos com estabilização do conteúdo amorfo através de polímeros ou compostos de baixo peso molecular, formando sistemas co-amorfos. No entanto, a elevada quantidade de polímero usualmente necessário para estabilizar os fármacos na forma amorfa leva à produção de produtos farmacêuticos com grande massa, diminuindo a adesão dos pacientes. Neste sentido, os sistemas co-amorfos podem ser particularmente úteis na indústria farmacêutica, uma vez que quantidades mais elevadas de fármaco podem ser aplicadas em formulações sem comprometer a estabilidade deste no estado amorfo. Neste projeto, a olanzapina, fármaco pertencente à classe II do sistema de classificação biofarmacêutica, foi utilizada como fármaco modelo. É uma substância antipsicótica atípica normalmente administrada no tratamento de esquizofrenia, depressão ou transtorno bipolar. Este fármaco tem vindo a mostrar um aumento da solubilidade e taxa de dissolução através da co-amorfização com a sacarina. Desta forma, estes fatores podem prever uma biodisponibilidade melhorada do fármaco na forma amorfa, em comparação com sua contraparte cristalina. As técnicas tradicionais mais usadas para preparar amorfos e sistemas co-amorfos em escala industrial incluem secagem por pulverização, liofilização ou extrusão por fusão a quente. Porém, durante estas operações, normalmente são aplicadas condições de stress, como por exemplo, pressão ou temperatura, que podem condicionar a estabilidade, levando à recristalização do conteúdo amorfo com um impacto negativo na biodisponibilidade das formas farmacêuticas (ex. comprimido). Tendo isto em conta, novas estratégias para induzir a conversão da forma cristalina na forma amorfa de fármacos diretamente durante a produção de medicamentos ou, imediatamente antes da administração pelo paciente (amorfização in-situ), são vantajosas para minimizar o potencial problema com a estabilidade do conteúdo amorfo. Além dos problemas de estabilidade, as técnicas de amorfização in-situ oferecem a possibilidade de descartar a produção de amorfos antes da produção de medicamentos orais, resultando em menos passos de processamento na produção e, consequentemente, menores custos para as indústrias. A co-amorfização in-situ durante a produção de pellets ou, diretamente na superfície de pellets inertes, pode ser uma abordagem útil para aumentar a solubilidade e a taxa de dissolução do fármaco modelo, descartando a preparação do co-amorfo antes do processo de produção e, consequentemente, diminuindo a probabilidade de recristalização de conteúdo amorfo, encurtando tempos de produção. Desta forma, a produção de pellets contendo olanzapina e sacarina na estrutura interna e no revestimento de pellets inertes foram estudados como técnicas inovadoras e vantajosas para promover a co-amorfização de compostos. Com o intuito de conseguir uma comparação adequada, pellets contendo olanzapina cristalina, seja na estrutura interna ou na superfície dos pellets, foram produzidos e caracterizados. Para isto foram criadas três formulações diferentes, contendo olanzapina cristalina (formulação A), olanzapina e sacarina (proporção molar de 1:1, formulação B) tanto com estas substâncias na forma cristalina (matéria-prima) ou na forma de co-amorfo previamente produzido através de evaporação de solvente e uma formulação controlo contendo apenas os excipientes (celulose microcristalina, polivinilpirrolidona e fosfato de cálcio bibásico anidro, formulação P). Os componentes de cada formulação foram misturados, e, posteriormente, foram adicionados e misturados 30% de água desmineralizada ou de diclorometano. Os grânulos foram extrudidos e, em seguida, procedeu-se à extrusão e secagem durante 24 h a 40°C. Os pellets inertes (formulação P) foram revestidos com uma solução de olanzapina na presença e na ausência de sacarina em diclorometano ou com uma suspensão destes componentes em água desmineralizada. A produção de extrudidos não foi bem-sucedida quando a granulação foi realizada com diclorometano, possivelmente devido à evaporação do solvente durante o armazenamento ou, simplesmente à falta de lubrificação da massa para extrusão. Por outro lado, os revestimentos com as suspensões em água desmineralizada entupiram o bico de pulverização, culminando em pellets com menor conteúdo de olanzapina do que o esperado. A granulação com água desmineralizada e o revestimento com soluções de diclorometano resultaram em pellets com a dose de olanzapina pretendida (5%), tendo sido demonstrada a uniformidade de conteúdo de acordo com a farmacopeia. Os pellets produzidos com olanzapina cristalina ou amorfa, no interior ou na superfície dos pellets, foram caracterizados por calorimetria diferencial de varrimento, difração de raio-X, espectroscopia de infravermelhos médios, microscopia eletrónica de varrimento, ensaios de dissolução e estudos de estabilidade. Primeiramente, os difratogramas e espectros obtidos sugeriram que a adição de água desmineralizada a misturas que continham olanzapina e sacarina (formulação B) induziram a co-amorfização das substâncias, ao contrário das misturas físicas sem a sacarina (formulação A). Analogamente, os pellets inertes revestidos com uma solução composta por olanzapina e sacarina resultaram na formação de um sistema co-amorfo. Para além disto, o trabalho desenvolvido salientou, através de difração de raio x, a estabilidade do sistema co-amorfo olanzapina:sacarina ao longo da produção dos pellets e durante 9 meses de armazenamento em condições ambiente, uma vez que não foram identificados sinais de recristalização do fármaco. Consequentemente, a produção de pellets contendo OLZ na forma amorfa muito solúvel foi demonstrada neste trabalho. Através da análise de dados obtidos a partir de FTIR e XRPD, foi possível prever que a olanzapina é responsável por promover a co-amorfização com a sacarina na presença de água desmineralizada (30%). O difratograma da olanzapina após a hidratação com água desmineralizada mostrou grande similaridade com os difratogramas correspondentes ao di-hidrato B desta substância. Assim, é de notar um rearranjo na estrutura da olanzapina que leva à quebra das ligações intermoleculares da olanzapina na forma polimórfica anidra I, promovendo a formação do sal juntamente com a sacarina. Esta co-amorfização da olanzapina com a sacarina resultou no aumento de solubilidade (cerca de 145 vezes comparativamente à olanzapina cristalina). Tendo em conta os ensaios de dissolução e comparando quando o sistema co-amorfo olanzapina:sacarina está presente na estrutura interna ou na superfície dos pellets, verificou-se uma liberação mais lenta do fármaco no primeiro caso (t75>102 min), sendo que este valor decresce cerca de 7 vezes (t75<14 min) no segundo caso. Por outro lado, quando a olanzapina está presente no interior ou na superfície dos pellets e, na ausência de sacarina, as taxas de dissolução aumentam significativamente (t75=253 e 59 min, respetivamente). Desta forma, a co-amorfização in-situ através da granulação com 30% de água desmineralizada e o revestimento de pellets inertes, usando uma solução de olanzapina e sacarina em diclorometano, constituem técnicas de co-amorfização vantajosas e inovadoras, permitindo aumentar a solubilidade e a taxa de dissolução do fármaco. Em comparação com os métodos convencionais de produção de pellets, a co-amorfização da olanzapina diretamente na superfície dos pellets reduz o risco de recristalização e evita a pré-produção de sistemas co-amorfos antes da produção de formas farmacêuticas. Consequentemente, a co-amorfização in-situ de fármacos pouco solúveis em água pode ser uma abordagem interessante para reduzir o tempo de produção e os custos associados. Em suma, a viabilidade do revestimento como uma nova técnica de preparação para gerar sistemas co-amorfos foi comprovada neste trabalho e deve ser investigada no futuro para outras formas de dosagem como por exemplo comprimidos ou grânulos.The in-situ co-amorphization of drugs represents a promising approach to enhancing their solubility and dissolution rate while minimising the exposition of amorphous systems to conventional stress conditions like temperature or humidity applied throughout pharmaceutical processing. Olanzapine was used as a model drug due to its poor water solubility, a class II drug. The production of pellets and the coating of inert beads were investigated as novel methodologies that enabled the co-amorphization of olanzapine and saccharin. Samples obtained were characterized by differential scanning calorimetry, X-ray powder diffraction, mid-infrared spectroscopy, scanning electron microscopy, dissolution, and stability tests and compared to those obtained from samples containing crystalline olanzapine with or without saccharin. Diffractograms and spectra of samples suggested that the addition of water to mixtures containing olanzapine and saccharin, or the coating of inert beads using these compounds, induced the co-amorphization of substances, unlike physical mixtures without the co-amorphous former (saccharin). Furthermore, olanzapine proved to be the promoter of co-amorphization with saccharin in the presence of water. The coating of inert beads with a solution of olanzapine and saccharin has been demonstrated to enhance the solubility and dissolution rate of olanzapine when compared to pellets containing the crystalline drug on the surface or the co-amorphous entity in the inner structure of beads. Stability tests confirmed the maintenance of olanzapine in the amorphous form in pellets either with olanzapine in the inner structure or on the surface after storage for 9 months at shelf conditions (23 °C/60% relative humidity). In general, results highlighted the benefits of the in-situ co-amorphization of olanzapine, particularly when the drug was present on the surface of pellets, suggesting coating as a novel and feasible preparation technique to generate co-amorphous systems.Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa.Lopes, João AlmeidaPinto, João Fernandes de AbreuRepositório da Universidade de LisboaAzevedo, Raquel Filipa da Silva2022-12-072022-09-302024-12-07T00:00:00Z2022-12-07T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/63167TID:203198808enginfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2024-03-11T01:18:49Zoai:repositorio.ul.pt:10451/63167Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-20T03:14:23.634200Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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