Desenvolvimento de compostos híbridos baseados nos farmacóforos peróxido e 8-aminoquinolina, como candidatos para erradicação da malária

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Miranda, Daniela Filipa Pintassilgo
Data de Publicação: 2011
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/11202
Resumo: Tese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2011
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spelling Desenvolvimento de compostos híbridos baseados nos farmacóforos peróxido e 8-aminoquinolina, como candidatos para erradicação da maláriaMaláriaCompostos híbridosArtemisininaPrimaquina1,2,4,5-tetraoxanosTeses de mestrado - 2011Tese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2011Nesta dissertação foram sintetizados compostos híbridos baseados nos farmacóforos peróxido e 8-aminoquinolinas, como potenciais candidatos na erradicação da malária. Com esta abordagem pretendeu-se desenvolver novos compostos, capazes de actuar nas fases sanguínea e hepática do ciclo de vida do parasita, e na sua transmissão aos mosquitos vectores. Os híbridos sintetizados, formados por ligação da estrutura da primaquina à artemisinina (58) ou a compostos da classe dos 1,2,4,5-tetraoxanos (66 e 70), foram caracterizados por espectroscopia de IV, 1H-RMN, 13C-RMN e técnicas bidimensionais de COSY, HMQC e HMBC. Adicionalmente foram analisados por espectroscopia de massa de alta e baixa resolução e por análise elementar. Foram realizados estudos de estabilidade em tampão fosfato pH 7,4, plasma humano e homogenato de fígado de rato a 37ºC, os quais demonstraram que estes compostos eram bastante estáveis tanto em tampão fosfato pH 7,4 como em plasma humano. No entanto, em homogenato de fígado de rato sofreram degradação apresentando tempos de semi-vida entre 7 e 55 horas. Os compostos 58 e 70, contendo um linker com função amina entre ambos os farmacóforos, evidenciaram uma reactividade substancialmente maior presumivelmente devido à maior susceptibilidade de oxidação metabólica que apresentam. Por espectroscopia de massa foi identificada a carboxiprimaquina como um dos metabolitos formados aquando da metabolização pelo citocromo P450. A actividade antimalárica foi testada in vitro contra a fase sanguínea da estirpe de Plasmodium falciparum W2. Embora nenhum dos compostos híbridos apresente actividade superior à artemisinina, todos apresentam boa actividade antimalárica na ordem dos nanomolar. Adicionalmente foi testada a actividade contra a fase hepática onde todos mostraram actividade superior à da primaquina, nas concentrações mais altas testadas (5 e 10 μM). O único composto testado in vivo (70), como bloqueador da transmissão da doença em mosquitos da espécie A. gambiae infectados, mostrou ser tão activo quanto a primaquina na redução do número médio de oócitos e percentagem de mosquitos infectados, na maior concentração testada. Em suma, desenvolveu-se uma nova classe de compostos híbridos com excelente actividade contra ambas as fases sanguínea e hepática da infecção e como bloqueadores da transmissão aos mosquitos vectores, o que indica que estes compostos podem ser considerados como lead compounds para a erradicação da malária.This work explores hybrid compounds based on peroxide and 8-aminoquinolines pharmacophores as potential candidates for malaria eradication. With this approach we sought to develop new chemical compounds able to act on the blood and liver stages of the parasite’s life cycle, as well as on the disease transmission to mosquito vectors. The hybrid compounds synthesized, containing a linker between the structure of primaquine and artemisinin (58) or 1,2,4,5-tetraoxanes (66 and 70), were characterized by IR spectroscopy, 1H NMR, 13C-NMR techniques and two-dimensional COSY, HMQC and HMBC. Furthermore, these compounds were analyzed by high and low resolution mass spectroscopy and elemental analysis. Stability studies were performed in pH 7.4 phosphate buffer, human plasma and rat liver homogenate at 37° C. The hybrid compounds proved to be very stable both in phosphate buffer pH 7.4 and in human plasma. However, in liver homogenate compounds showed some reactivity with half-lives ranging from 7 to 55 hours. The hybrid compounds 58 and 70, containing an amine functionality bridging the two pharmacophores, was substantially more reactive, most likely due to their greater susceptibility to metabolic oxidation. We identified carboxyprimaquine as one of metabolites formed during metabolism, via cytochrome P450. Antimalarial activity was tested in vitro against the blood stage of Plasmodium falciparum W2 strain. Despite no compound has shown a greater activity then artemisinin, we found that all had good antimalarial activity at the nanomolar's range. Additionally was tested in vitro the activity against the liver stage of infection and all compounds showed greater activity then primaquine, on the highest concentrations tested (5 and 10 μM). The only compound tested in vivo (70) as disease transmission-blocking in infected mosquitoes of the species A. gambiae, proved to be as active as primaquine when reducing the average number of oocytes and the percentage of infected mosquitoes on the highest concentration tested. In conclusion, we developed a new class of hybrid compounds displaying excellent level of activity against the blood- and liver-stages of infection and transmission-blocking activity, thus indicating that they can be considered lead compounds for malaria eradication.Lopes, FranciscaRepositório da Universidade de LisboaMiranda, Daniela Filipa Pintassilgo2014-06-06T15:37:21Z20112011-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/11202porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T15:57:14Zoai:repositorio.ul.pt:10451/11202Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:34:57.142301Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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