Monitorização terapêutica de Bussulfano em doentes submetidos a regimes de condicionamento pré-transplante de células progenitoras hematopoiéticas no IPO de Lisboa

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Domingos, Vera Lúcia Nobre Gonçalves
Data de Publicação: 2016
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/28434
Resumo: Tese de mestrado, Farmacoterapia e Farmacoepidemiologia, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2017
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spelling Monitorização terapêutica de Bussulfano em doentes submetidos a regimes de condicionamento pré-transplante de células progenitoras hematopoiéticas no IPO de LisboaBussulfanoFarmacocinéticaTransplante de células hematopoiéticasMonitorização farmacoterapêuticaTerapêutica individualizadaTeses de mestrado - 2017Ciências da SaúdeTese de mestrado, Farmacoterapia e Farmacoepidemiologia, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2017O Bussulfano é um alquilante bifuncional amplamente utilizado em regimes de condicionamento para transplante de células progenitoras hematopoiéticas (TCPH). Embora tenha uma farmacocinética linear, apresenta elevada variabilidade inter-individual que, associado à sua estreita margem terapêutica, tem fundamentado a monitorização farmacoterapêutica do fármaco. A utilização de doses de bussulfano ajustadas individualmente permite a optimização da eficácia e a diminuição da incidência de toxicidades, com reflexo nos resultados clínicos pós-transplante. A exposição a valores elevados (expressa pela área da curva de concentração versus tempo, AUC) tem sido associada a risco aumentado de toxicidades, como mucosite, doença aguda do enxerto versus hospedeiro (aGVHD) e doença veno-oclusiva (DVO). Em contraste, exposição a baixos níveis de bussulfano tem sido associada a aumento da incidência de rejeição e de recaída. Este trabalho descreve as etapas da implementação de um procedimento de monitorização farmacoterapêutica de bussulfano e consequente integração na prática clínica no Instituto Português de Oncologia de Lisboa de Francisco Gentil (IPOLFG). Pretendeu-se também analisar a variabilidade dos parâmetros farmacocinéticos, a eficácia da monitorização farmacoterapêutica na obtenção da AUC alvo e aferir a possibilidade de implementar um regime posológico de toma única diária. O doseamento de bussulfano no plasma foi realizado por LC-MS/MS e foi utilizada uma análise farmacocinética individual e um modelo monocompartimental para a estimativa dos parâmetros farmacocinéticos. No estudo realizado, a clearance (CL) média padronizada ao peso foi de 0,19 L/h*kg ± 0,05 L/h*kg e o volume de distribuição (Vd) de 0,65 L*kg ± 0,22 L*kg. Da análise das covariáveis, o peso contribuiu aproximadamente em 30% para a variabilidade observada na CL e 40% no Vd. O coeficiente de variação (CV) inter-individual na CL diminuiu significativamente de 60% (modelo sem covariáveis) para 30 % (modelo com o peso como covariável). A CL foi significativamente (p = 0,024) diferente entre o grupo com idade <10 anos comparativamente com o grupo com idade> 10 anos, entre os diferentes doentes (agrupados por tratamento) (p= 0,0000) e entre os diferentes dias de tratamento (p=0,0191). O tipo de regime de condicionamento, não mostrou ter relação com a CL do bussulfano (p=0,0514). Nenhum destes parâmetros influenciou significativamente o Vd. A variabilidade residual foi cerca de 12% na CL e 20% no Vd e verificou-se uma diminuição de 2%, 10% e 14% na CL entre o 1º e 2º dia, o 1º e 3º dia e o 1º e 4º dia, respectivamente. Verificou-se uma melhoria clara na precisão da obtenção da AUC alvo ao longo do tempo, com uma variação de 75,7 mg*h/L no 1º dia para 11,6 mg*h/L no 4º dia. No final do tratamento, 83% dos doentes tiveram uma exposição óptima ao bussulfano (valor alvo da AUC ± 10%). Considerando os resultados obtidos, a exequibilidade do procedimento implementado e a disponibilidade de metodologia analítica adequada concluiu-se que estão reunidas as condições para a implementação do regime posológico de toma única diária.Busulfan is a bifunctional alkylating agent commonly used in conditioning therapy for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Although it´s linear pharmacokinetic profile, wide interpatient variability is observed in its pharmacokinetic parameters. This variability, along with a narrow therapeutic window have supported the therapeutic drug monitoring (TDM). Personalized doses enhances efficacy and reduces the toxicities and other side-effects related to the post-HSCT condition. A high exposure, expressed as the area under the curve (AUC), has been associated with an increased risk of toxicities, such as mucositis, acute graft-versus-host disease (aGVHD) and veno-occlusive disease (VOD). In contrast, a low exposure to busulfan has been associated with increased incidence of graft rejection and relapse. This study describes the steps followed for the implementation of a TDM procedure for busulfan in the Instituto Português de Oncologia de Lisboa de Francisco Gentil (IPOLFG). In addition, we studied the variability in the PK parameters and measured the TDM efficacy to achieve the target AUC. Finally, we checked the feasibility of implementation a once-daily dosing schedule for busulfan. The plasma busulfan quantification was done using LC-MS/MS technology. The PK analysis was done using a 1-compartmentl model and individual analysis procedures. The mean clearance (± SD) body weight corrected was 0,19 L/h*kg ± 0,05 L/h*kg and the Vd was 0,65 L*kg ± 0,22 L*kg. Body weight (BW) was the most predictive covariance for clearance (CL) and volume of distribution (Vd) and explained 30% and 40% of the observed variability, respectively. The interpatient coefficient of variation (CV) in busulfan clearance significantly decreased from 60% (covariate-free model) to 30% (BW covariate model). CL was significantly (p = 0,024) different between the group < 10 years old and > 10 years old, between the patients nested for the treatment (p= 0,0000) and between the days of treatment (p=0,0191). The type of conditioning regimen didn’t show to be related with the busulfan clearance (p=0,0514). None of these PK parameters influenced the Vd. The residual variability was 12% for the CL and 20% for the Vd. A decrease of 2%, 10% and 14% in CL was observed between the 1st and the 2nd day, the 1st and the 3th day, and the 1st and the 4th day, respectively. iv There was a clear improvement in the accuracy to achieve the target AUC over time, with a change from 75,7 mg * h / L on the 1st day (prior to TDM) to 11,6 mg * h / L on day 4. 83% of patients had an optimal exposure to busulfan (AUC target value ± 10%) at the end of the treatment. Considering the results obtained, the feasibility of the implemented procedure and the availability of adequate analytical methodology we concluded that the conditions for the implementation of the once-daily regimen were achieved.Paixão, Paulo Jorge Pereira AlvesMiranda, NunoRepositório da Universidade de LisboaDomingos, Vera Lúcia Nobre Gonçalves2017-07-20T10:29:30Z2017-01-312016-11-282017-01-31T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/28434TID:201677024porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:20:19Zoai:repositorio.ul.pt:10451/28434Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:44:43.643573Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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