Estudo do papel de uma proteína ligante de RNA num modelo animal das doenças de poliglutaminas

• Autor(a) principal: Silva, Joana Pinto da
• Data de Publicação: 2020
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10400.1/15532
• topic: Proteínas ligantes de rna; Grânulos de stress; Agregação; Neurodegeneração; Doenças de poliglutaminas; Domínio/Área Científica::Ciências Médicas::Outras Ciências Médicas

As doenças de poliglutaminas são um grupo de nove doenças neurodegenerativas raras causadas por uma expansão anormal do trinucleótido CAG no gene causador, que codifica um segmento de poliglutaminas expandido na respetiva proteína. Estas proteínas tendem a agregar, formando agregados de proteína insolúveis, que é uma característica neuropatológica das doenças de poliglutaminas. Os mecanismos moleculares da patogénese de doenças de poliglutaminas ainda não são completamente compreendidos. Além disso, atualmente não estão disponíveis opções terapêuticas para estas doenças raras, que parem ou atrasem a sua progressão e que infelizmente culmina com a morte dos doentes. A regulação da expressão genética é um processo crucial através do qual as células eucarióticas respondem e adaptam-se a diferentes estímulos. Quando os mRNAs sofrem transcrição, eles são sujeitos a alterações que controlam a tradução e estabilidade do mRNA, eventos que são regulados por proteínas ligantes de RNA (RBPs). Os eventos de processamento de RNA desempenham um papel fundamental na regulação do desenvolvimento cerebral e funcionamento normal, o que significa que defeitos no metabolismo do RNA podem levar a comprometimentos neuronais e sinápticos, que podem acabar por desencadear patologias. Refletindo esta importância, mais de 50% dos RBPs conhecidos são expressos no cérebro, onde estão envolvidos em diferentes processos como splicing alternativo, transporte, localização, estabilidade e tradução de RNAs. O nosso objetivo neste projeto foi estudar o impacto da sobreexpressão de G3BP1 num modelo transgénico de doenças de poliglutaminas. Foi possível verificar que o cruzamento de murganhos heterozigóticos SCA3/MDJ com animais wild-type gera murganhos transgénicos. Estudos in vivo revelaram que a sobrexpressão de G3BP1 conduz à melhoria do fenótipo motor e da neuropatologia de murganhos com SCA3/MJD. Em conclusão, estes resultados sugerem que a sobreexpressão de G3BP1 apresenta um efeito neuroprotetor. No entanto, são necessários mais estudos para compreender o mecanismo molecular responsável por este efeito.