Acetylation’s role in Tau structure, electrostatics and dynamics

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Ferreira, Tiago Manuel Rocha
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1822/80730
Resumo: Dissertação de mestrado em Bioinformática
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spelling Acetylation’s role in Tau structure, electrostatics and dynamicsTauMolecular dynamics simulationAcetylationAlzheimer’s diseaseSimulações de dinâmica molecularAcetilaçãoDoença de AlzheimerEngenharia e Tecnologia::Outras Engenharias e TecnologiasDissertação de mestrado em BioinformáticaTau is a Microtubule (MT) associated protein known to malfunction when it undergoes post translational modifications. The present work implements molecular modelling techniques in order to assess the effects of Lys acetylation on Tau’s overall conformation, electrostatics and interactions. Through a thorough assessment of reported harmful Lys sites, 8 analog Tau replicates were generated by mutation of those sites by their acetylated form (aTau). These replicates were evaluated in intracellular fluid and next to a MT model. Our findings demonstrated that the lack of positive Lys charges, through mutation, generate sufficient electrostatic changes in order to acquiesce very different final conformations, in comparison to native Tau. These results are consistent, even when a single site is altered. In both scenarios (Tau in intracellular fluid and near a MT), aTau is frequently folded over itself, although not in the ”paperclip” conformation, as expected. Moreover, the acetylation process hinders the microtubule binding region (MTBR), thus undermining the association to the MT tubulins. This result is in agreement with the fact that these reported Lys positions have been found acetylated in Tau’s deposits in Alzheimer’s disease brains. Therefore, our in silico study elucidates about important molecular events behind multifactorial dementias, as Alzheimer’s.Tau é uma proteína associada a microtúbulos, conhecida por ter a sua função normal prejudicada por eventos de modificações pós translacionais. O presente trabalho implementa técnicas de modelação molecular com o objetivo de avaliar os efeitos da acetilação de locais Lys, na conformação, eletroestática e interações gerais em Tau. Através de uma procura cuidada de locais Lys reportados como prejudiciais, foram gerados 8 réplicas análogas de Tau, através de mutação desses locais Lys, pela sua forma acetilada (aTau). Estas réplicas foram avaliadas em fluído intracelular e perto de um modelo de microtúbulo. Os resultados revelam que a falta de cargas Lys positivas, devido à mutação, gera alterações electroestáticas suficientes para gerar uma conformação final bastante diferente, comparando com Tau nativa. Estes resultados são consistentes, mesmo quando apenas um local é alterado. Em ambos os cenários (Tau em fluido intracelular e perto do MT), aTau apresenta-se frequentemente dobrada sobre si mesma, no entanto não na formação em ”paperclip” como seria esperado. Mais ainda, o processo de acetilação prejudica a região de ligação do microtúbulo (MTBR), e portanto debilitando a sua associação às tubulinas do MT. Estes resultados estão em concordância com o facto de que estas posições Lys foram reportadas como acetiladas em depósitos de Tau em cérebros com doença de Alzheimer, portanto, o nosso estudo in silico elucida acerca de processos moleculares importantes em demências multifatorias, tais como Alzheimer.Cavaco-Paulo, ArturCastro, Tarsila GabrielUniversidade do MinhoFerreira, Tiago Manuel Rocha2021-01-182021-01-18T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttps://hdl.handle.net/1822/80730eng203024109info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-07-21T12:24:52Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/80730Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T19:18:59.867194Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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