Cortical excitability and its modulation, in vivo, using transcranial magnetic stimulation

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Silva, Daniel Alexandre Rações Rodrigues da
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/45733
Resumo: Tese de mestrado, Neurociências, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2020
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spelling Cortical excitability and its modulation, in vivo, using transcranial magnetic stimulationTranscranial magnetic stimulationCorticospinal excitabilityNeuroplasticityΔMEPMajor depressive disorderTeses de mestrado - 2020Domínio/Área Científica::Ciências MédicasTese de mestrado, Neurociências, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2020Introduction: Over the last 30 years, use of Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) has grown exponentially, from therapeutic application in major depressive disorder (MDD) to research use for modulation of cortical activity regions or assessment of neuronal excitability. TMS modulatory interventions, through repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS), have been regularly associated with the manipulation of neuroplasticity-like phenomena (Hallet et al, 2007). Nonetheless, assessing these effects in vivo in human models is challenging. Some studies have demonstrated this phenomenon using Electromyography (EMG), through measurement of Motor Evoked Potential (MEP) amplitude change after rTMS of the Primary Motor Cortex (M1) (e.g. Maeda et al, 2000). Furthermore, this physiological marker (ΔMEP) has shown predictive properties for rTMS treatment-response in patients with MDD (Oliveira-Maia et al, 2017). Objectives: My main aim was to confirm the modulatory effects of 10Hz rTMS applied on the left M1, on corticospinal excitability of the contralateral upper limb. Exploratory analyses of contralateral effects on corticospinal excitability, potentially modulated by inter-hemispheric modulation of the non-stimulated motor cortex, were also performed. Finally, I explored variables that influenced excitability modulation in order to understand potential improvements of the data acquisition protocol. Methods: After confirmation of eligibility and psychometric assessment, TMS was performed. Initially, Motor Threshold (MT) and MEPs were acquired from both the left and right hemisphere. After 10 Hz rTMS of the left M1, MEPs were re-assessed and variation of MEP amplitude from pre- to post-rTMS (ΔMEP) was calculated for both hemispheres, as a measure of excitability modulation. Results: Thirty-two healthy volunteers were enrolled. Significant modulatory effects of rTMS were found on the left hemisphere (p = 0.032), in accordance with previous studies (e.g. Maeda et al 2000). No effects were found contralaterally. Regarding the impact of several factors concerning experimental design, I found that participants in whom MEPs were assessed first in the left M1 demonstrated a robust modulatory effect (p = 0.046), which is not observed in participants who were assessed first in the right hemisphere (p= 0.5). Furthermore, modulatory effects were conserved in participants in whom TMS was performed in the morning (p = 0.04), but not those tested in the afternoon (p = 0.6). Further exploratory analyses, comparing participants with and without prior history of MDD showed no differences (p = 0.9). Conclusion: The present study confirms an increase in MEP mean amplitude after 10Hz rTMS delivered to the left M1 protocol, and the absence of modulatory effects of the contralateral hemisphere. The order by which hemispheres are assessed and the moment of the day the TMS session takes place seem to affect the modulatory effect, with enhanced modulation in participants starting MEP assessment in the left hemisphere or participants assessed in the morning. Absence of differences between participants with previous depressive episodes suggest that any potential depression-related differences in neuroplastic processes, may be transient state-markers, rather than trait-markers. Nevertheless, this data contributes for definition of adequate protocol for in vivo comparisons of excitability modulation between patients with MDD and healthy volunteers.Introdução: Ao longo dos últimos 30 anos, o uso da Estimulação Magnética Transcraniana (EMT) tem crescido exponencialmente, desde a sua aplicação terapêutica na perturbação depressiva major (PDM), até à utilização na investigação da modulação da atividade de regiões corticais ou a avaliação de excitabilidade neuronal. EMT é uma técnica que se baseia na indução eletromagnética. Através da indução de uma corrente elétrica numa bobine, são gerados campos eletromagnéticos perpendiculares a esta que, por sua vez, ao interagir com um material condutor, por exemplo, o tecido cerebral, geram a corrente elétrica nesse material. Com base neste mecanismo, podem considerar-se duas formas de aplicação da técnica. A primeira é designada por EMT de pulsos únicos, que podem ser aplicados, por exemplo, na região do córtex motor primário (M1), responsável pela atividade de um determinado músculo da mão. Desta forma, estes pulsos podem gerar uma resposta fisiológica, registada através de eletromiografia (EMG), sendo esta considerada uma medida de excitabilidade cortical, i.e, uma medida da ativação das populações neuronais subjacentes à estimulação. A segunda forma da EMT a ser considerada está relacionada com a aplicação de pulsos repetidos de acordo com determinados protocolos, em que o fator frequência parece ser determinante na tendência do efeito modulatório deste mecanismo. Assim, altas frequências (≥5Hz) tendem a facilitar a excitabilidade cortical da região estimulada para além do período de estimulação propriamente dita, sendo que o inverso acontece com frequências mais reduzidas (≤1Hz) que inibem a excitabilidade (Fitzgerald et al, 2004). Esta abordagem designa-se por EMT repetitivo (EMTr). Diversas aplicações destas abordagens têm surgido para o estudo do cérebro humano in vivo, tanto em contexto normativo, como patológico. Particularmente, o estudo de efeitos modulatórios da excitabilidade cortical torna-se possível através do emparelhamento de EMT com EMG, onde as medições de excitabilidade cortical, através de Potenciais Evocados Motores (PEM), são feitas antes e após um protocolo de EMTr. Estas são designadas por medidas de modulação da excitabilidade cortical. Um dos grandes interesses destas medidas prende-se com a sua associação à manipulação de fenómenos de neuroplasticidade (Hallet et al, 2007), cujo estudo in vivo é desafiante em humanos. Na verdade, a avaliação de processos de neuroplasticidade é muito relevante em contexto clínico, particularmente no que diz respeito a perturbações neuropsiquiátricas como a PDM. Na verdade, uma das teorias que propõe explicar a fisiopatologia da doença sugere que os doentes com depressão apresentam défices em termos de processos neuroplásticos (Feldman, 2009). Assim, importa perceber se os valores obtidos em medidas de modulação da excitabilidade cortical, em doentes com depressão, se encontram de facto disfuncionais, em comparação com sujeitos saudáveis. Tal iria confirmar a presença de défices de processos plásticos em contexto desta doença, podendo mesmo permitir o desenvolvimento de um marcador de diagnóstico. Num dos estudos de EMTr do córtex motor foi demonstrado que a aplicação de um protocolo de 10Hz no córtex motor esquerdo induz facilitação da excitabilidade cortical em voluntários saudáveis (Maeda et al, 2000). Por outro lado, num outro estudo, esta medida demonstrou ter propriedades preditivas da resposta a EMTr para tratamento de depressão (Oliveira-Maia et al, 2017). Ou seja, antes de tratamento com um ciclo de EMTr prefrontal, foi aferida, em doentes com depressão esta medida de modulação da excitabilidade do córtex motor. Os resultados demonstraram que, quanto maior o valor obtido nesta medida, maior a resposta ao tratamento (Oliveira-Maia et al, 2017). Neste estudo foram também comparados, indiretamente, os valores médios da medida referida com aqueles obtidos em voluntários saudáveis no estudo de Maeda e colaboradores (2000), verificando-se uma diferença limítrofe com os resultados obtidos em doentes com depressão. Naturalmente, estes resultados carecem de corroboração por comparação direta entre as duas populações, no que diz respeito a esta medida de modulação da excitabilidade cortical. Por fim, alguma evidência sugere que os efeitos modulatórios de EMTr num determinado hemisfério cerebral são acompanhados de efeitos de sentido contrário (facilitação/inibição) na zona correspondente do hemisfério contralateral. Assim, Bajwa e colaboradores (2008) verificaram que, após um protocolo modulatório de baixa frequência (1Hz), a excitabilidade cortical do hemisfério ipsilateral à estimulação reduzia, havendo uma facilitação da desta no M1 contralateral. No entanto, a evidência a suportar este achado é limitada, pelo que, mais estudos são necessários para a sua sustentação. Objetivos: O meu objetivo principal foi confirmar o efeito modulatório de EMTr de 10Hz administrado no M1 esquerdo, na excitabilidade corticoespinhal do membro superior contralateral, mais concretamente, no primeiro músculo interósseo dorsal da mão (FDI). Foram igualmente realizadas análises exploratórias de efeitos contralaterais na excitabilidade cortical, potencialmente através de modulação interhemisférica do córtex motor não estimulado. Por fim, por forma a explorar potenciais melhorias do protocolo de aquisição de dados, analisei diversas variáveis que influenciaram a modulação da excitabilidade. Métodos: Uma vez que se pretendia o recrutamento de pessoas saudáveis, o primeiro passo da sessão passou pela confirmação de elegibilidade com especial incidência no diagnóstico de doença neuropsiquiátrica, através da Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID), para PDM e da Mini International Neurospychiatric Inventory (MINI) para outros diagnósticos. Posteriormente, foi feita avaliação psicométrica. De seguida, procedeu-se à sessão de EMT. Inicialmente foram adquiridos o Limiar Motor (LM) e PEMs em ambos os hemisférios, sendo administrados 31 pulsos em cada hemisfério. A ordem pela qual os hemisférios foram avaliados foi randomizada antes das recolhas serem iniciadas. De seguida, foi aplicado um protocolo EMTr de 10Hz no M1 esquerdo e, finalmente os PEM’s foram reavaliados. A variação da sua amplitude do pré para o pós- protocolo de EMTr (ΔMEP) foi calculada para ambos os hemisférios, traduzindo uma medida de modulação de excitabilidade, i.e., um proxy de neuroplasticidade para cada um dos indivíduos. Resultados: Foram recrutados para o estudo 32 sujeitos saudáveis. Tal como previsto, os resultados obtidos sugerem a existência de um efeito modulatório significativo no hemisfério esquerdo (p = 0.032), tal como em estudos anteriores (e.g. Maeda et al, 2000). No entanto, contrariamente ao esperado em termos de efeitos contralaterais da modulação, nenhuma mudança foi encontrada no hemisfério não estimulado. No que diz respeito ao impacto de diversos fatores referentes ao desenho experimental, verificámos que participantes a quem o M1 esquerdo foi avaliado em primeiro lugar, demonstraram um efeito modulatório robusto (p = 0.046), algo que não é observado nos participantes em que a avaliação começou no hemisfério direito (p = 0.5). Para além do mais, os efeitos modulatórios mantiveram-se conservados em participantes cuja sessão de EMT ocorreu de manhã (p = 0.04), mas não naqueles testados durante a tarde (p = 0.6). Outras análises exploratórias, que compararam participantes com e sem história prévia de PDM não revelaram diferenças (p = 0.9). Conclusão: Este estudo confirma um aumento na amplitude média de PEMs após um protocolo de EMTr de 10Hz administrado no M1 esquerdo e a ausência de efeitos modulatórios no hemisfério contralateral, contrariando resultados obtidos em estudos prévios (e.g. Bajwa et al, 2008). A ordem pela qual os hemisférios são avaliados parece ter uma influência considerável nos efeitos modulatórios, algo raramente reportado em estudos que têm como objetivo a avaliação das relações interhemisféricas usando EMT, podendo explicar as diferenças obtidas entre os nossos resultados e os presentes em trabalhos anteriores. Para além do mais, o momento do dia em que a sessão de EMT ocorre aparenta também afetar o efeito modulatório, com aumento deste em participantes que começaram a avaliação de PEMs à esquerda ou participantes avaliados de manhã, podendo indicar uma diferente sensibilidade a EMT em função do momento do ciclo sono-vigília, como sugerido em estudos prévios (Cohen et al, 2010). A semelhança dos dados de participantes com episódios depressivos prévios sugere que eventuais diferenças ao nível dos mecanismos de neuroplasticidade associadas à depressão sejam marcadores de estado e não de traço. Estes dados contribuem para a definição de um protocolo adequado para comparações in vivo de modulação de excitabilidade entre doentes com PDM e voluntários saudáveis.Couto, Frederico Simões doMaia, Albino Jorge OliveiraRepositório da Universidade de LisboaSilva, Daniel Alexandre Rações Rodrigues da2021-01-12T13:37:27Z2020-04-292020-04-29T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/45733TID:202476979enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:47:43Zoai:repositorio.ul.pt:10451/45733Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:58:05.150784Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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