Síntese e avaliação biológica de catinonas psicoativas
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| Data de Publicação: | 2016 |
| Tipo de documento: | Dissertação |
| Idioma: | por |
| Título da fonte: | Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) |
| Texto Completo: | http://hdl.handle.net/10451/27261 |
Resumo: | Tese de mestrado em Química, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2016 |
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Síntese e avaliação biológica de catinonas psicoativasCatinonas sintéticasNovas substâncias psicoativasHepatotoxicidadeHep G2MTTTeses de mestrado - 2016Domínio/Área Científica::Ciências Naturais::Ciências QuímicasTese de mestrado em Química, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2016Novas substâncias psicoativas (NSP) são estupefacientes ou psicotrópicos que não são controlados pelas Convenção Única sobre Estupefacientes de 1961 ou pela Convenção sobre Substâncias Psicotrópicas de 1971 e que podem apresentar riscos para a saúde dos consumidores semelhantes aos das substâncias abrangidas nestas convenções. Estas novas substâncias podem ser produtos naturais ou substâncias sintéticas e são usualmente comercializadas como “drogas legais” ou “designer drugs”. Estas foram sintetizadas com o objetivo de mimetizar os efeitos das drogas de abuso ilegais, como a canábis e a anfetamina, e simultaneamente contornar as medidas legais que as controlam. As catinonas sintéticas constituem a segunda maior família de novas substâncias psicoativas, existindo mais de 100 catinonas diferentes reportadas na Europa. Embora não haja muita informação sobre o modo de ação neurológico destes compostos, sabe-se que funcionam como inibidores dos transportadores das monoaminas neurotransmissoras, como a dopamina e a serotonina. Tem-se vindo a tomar consistência da possibilidade das catinonas provocarem lesões hepáticas, baseada não só nas evidências de uma relação causa-efeito entre o consumo de Khat (uma planta que tem como principal componente a S-catinona) e casos de lesão hepática grave em países onde o consumo desta planta é legal, como também no aumento do número de incidentes ou mesmo mortes associadas ao consumo de catinonas que se tem vindo a observar recentemente. Dado que são escassos os estudos sobre hepatotoxicidade de catinonas existentes na literatura, pretendeu-se com este trabalho estudar a toxicidade de uma série de catinonas, e tentar estabelecer uma relação, ainda que preliminar, entre a estrutura e a respetiva hepatotoxicidade. Para atingir esse objetivo sintetizaram-se oito catinonas: metcatinona, bufedrona, pentedrona, α-PPP, α-PBP, α-PVP, mefedrona e 4-MEC, realizando a respetiva caracterização estrutural por espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear com recurso a experiências 1D e 2D, espectroscopia de Infravermelho, espectrofotometria de UV-Vis, cromatografia gasosa associada a espectrometria de massa e cromatografia de troca iónica. A pureza de todos os compostos foi avaliada como 100 % através de cromatografia gasosa. Para avaliar a citotoxicidade das catinonas sintetizadas, utilizou-se a linha celular Hep G2, uma linha celular imortal do hepatocarcinoma humano, usando o método colorimétrico do brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT). Os EC50 obtidos variam entre 1,2 e 6,2 mM, sendo a mefedrona a catinona que apresenta uma maior toxicidade e a α-PPP a que tem a menor toxicidade. Os resultados parecem apontar para a hepatotoxicidade das catinonas estar correlacionada com a sua estrutura, sendo a introdução de um grupo metilo em posição 4 no anel aromático e o aumento da cadeia alquílica as alterações estruturais que parecem contribuir mais para o aumento da toxicidade. Para verificar se as catinonas eram estáveis durante os ensaios biológicos estudou-se a sua estabilidade no meio de cultura (DMEM) por espectroscopia de UV-Vis, num período de 23 horas. O estudo mostrou que estes compostos se mantêm estáveis durante as primeiras quatro horas de ensaio, sendo que a estabilidade das catinonas parece estar correlacionada com tipo de amina presente na sua estrutura. Este trabalho foi desenvolvido no âmbito do protocolo de Novas Substâncias Psicoativas existente, desde 1 de Junho de 2014, entre a Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa, a Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto e o Laboratório de Polícia Cientifica da Polícia Judiciária.New psychoactive substance (NPS) are narcotic or psychotropic compounds, that are not controlled by the 1961 Single Convention on Narcotic Drugs or by the 1971 Convention on Psychotropic Substances and may present a risk to the public health similar to the substances covered by those conventions. These new substances can be natural products or synthetic substances and are usually marketed as “legal highs” or designer drugs. These substances were synthetized in order to mimic the illegals drug’s effects, like cannabis and amphetamine, and simultaneously bypass the legal measures that control them. Synthetic cathinones are the second largest family of NPS existing more than 100 different substances reported in Europe, so far. Although there is not much information on the mode of neurological action of these compounds, it is known that they act as inhibitors of monoamine neurotransmitter transporters, like dopamine ant serotonin. Lately we are gaining consciousness of the possibility of cathinones being connected in severe hepatic injury, based not only in the evidences of a cause-effect relationship between the consumption of Khat (a plant that has S-cathinone as principal component) and casualties caused by hepatic injuries in countries where Khat consumption is legal, but also by the increasing number of incidents or even deaths associated with cathinone consumption which has been observed recently. Since that there is only a few published studies on the hepatotoxicity of cathinones, the main goal of this work is to study the toxicity of several cathinones, and to establish a preliminary structure toxicity relationship. To achieve this objective we have synthesized eight cathinones: methcathinone, buphedrone, penthedrone, α-PPP, α-PBP, α-PVP, mephedrone and 4-MEC whit a complete structural characterization by Nuclear Magnetic Resonance 1D and 2D experiences, Infrared spectroscopy, UV-Vis spectrophotometry, gas chromatography associated with mass spectrometry and ion exchange chromatography. The compounds purity was evaluated as 100 % by gas chromatography. The cytotoxicity of synthesized cathinones towards the Hep G2 line cell, an imortal human hepatoma line cell, was evaluated using the colorimetric method of 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT). The EC50 varies between 1,2 mM and 6,2 mM, being mephedrone the one that exhibits the highest toxicity and α-PPP the less toxic one. Results seem to point to a relation between cathinone’s hepatotoxicity and their structure, with the introduction of a methyl group in the 4 position of the aromatic ring and the increase of the alkyl chain being the structural changes which appear to contribute more to the increased toxicity. In order to verify if the cathinones were stable during the biologic assays, their stability in culture medium (DMEM) with UV-Vis spectroscopy, was evaluated over 23 hours period. This study showed that these compounds remain stable during the first four hours of the assay, and that the cathinone’s stability seems to be correlated with the type of amine present in its structure. This work was developed within the protocol of New Psychactive Substances established on 1 of June 2014 between the Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa, the Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto and the Laboratório de Polícia Cientifica da Polícia Judiciária.Santos, Susana Maria Marinho de Bastos Pinto,1956-Gaspar, Helena Margarida Guerreiro Galla,1970-Repositório da Universidade de LisboaBronze, Soraia Raquel dos Santos201620169999-12-31T00:00:00Z2016-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/27261TID:201693607pormetadata only accessinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:17:59Zoai:repositorio.ul.pt:10451/27261Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:43:43.118135Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse |
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