Disfunção hepática em animais modelo para a doença de Alzheimer: o papel do stresse oxidativo e da β-amilóide

• Autor(a) principal: Faria, Joana Filipa Almeida
• Data de Publicação: 2014
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10348/2955
• topic: Doença de Alzheimer; Disfunção hepática; Toxicidade da B-amilóide

A doença de Alzheimer é uma das principais doenças neurodegenerativas predominante entre indivíduos idosos. Clinicamente, é caracterizada por perda de memória e mudanças comportamentais, sendo uma das principais causas de demência afetando milhões de pessoas em todo o mundo. A nível celular, os marcadores patológicos da doença de Alzheimer são a acumulação extracelular de placas senis (maioritariamente formadas pela deposição do peptídeo β-amilóide) e a formação intracelular de tranças neurofibrilares constituídas pela proteína tau hiperfosforilada, associadas a uma redução da densidade sináptica e consequente perda neuronal. Considerando o papel do fígado nos processos de desintoxicação, a produção excessiva de β-amilóide associada à progressão da doença de Alzheimer pode promover a disfunção hepática. Para investigar esta hipótese, avaliou-se o impacto fisiológico da progressão da doença de Alzheimer na atividade do fígado, usando murganhos triplo-transgénicos (3xTg-AD) com 3, 6 e 12 meses de idade, como animais modelo da doença de Alzheimer, e murganhos da estirpe selvagem (WT) com idades equivalentes, como controlo. Nestes modelos, foi investigado o efeito do envelhecimento na bioenergética mitocondrial, considerando as atividades dos complexos I, II, IV e FoF1-ATPase, bem como alguns parâmetros relacionados com o stresse oxidativo, como as atividades da catalase e Superóxido dismutase (Cu-Zn-SOD), o conteúdo total de tióis nas proteínas e os níveis de peroxidação lipídica. O efeito da β-amilóide na atividade dos complexos mitocondriais e na peroxidação lipídica foi avaliado em ensaios in vitro, para melhor compreender o papel da β-amilóide no desenvolvimento da doença de Alzheimer. Os estudos revelaram que os animais 3xTg-AD com 3 e 6 meses de idade devem apresentar disfunção hepática, pois a atividade de enzimas chave relacionadas com bioenergética mitocondrial (complexos I, II e IV) é significativamente inferior à dos correspondentes controlos. No entanto, os efeitos tendem a desaparecer quando os animais atingem um ano de idade. Adicionalmente, nestes modelos as defesas antioxidantes das células do fígado estão comprometidas devido à menor atividade da catalase. Os estudos in vitro mostraram que a β-amilóide é tóxica para as mitocôndrias, reduzindo progressivamente a atividade do complexo I e IV até concentração de 2,5 μg/mg de proteína mitocondrial, mas concentrações superiores têm menor efeito. Estes dados sugerem que a toxicidade mitocondrial da β-amilóide resulta apenas das formas monoméricas, tendo os aglomerados que estão na base das placas senis efeitos muito limitados. Assim, para além da prevista degeneração do cérebro, efeitos em órgãos periféricos como o fígado parecem surgir durante a progressão da doença de Alzheimer, sugerindo que o seu estudo é fundamental não só para compreender os múltiplos aspetos relacionados com a doença como para identificar marcadores específicos para os vários estágios que caracterizam a progressão da doença de Alzheimer.