Unravelling the players of Mesenchymal Stromal Cells' Neuroprotective Effect in Machado-Joseph Disease

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Barata, João Carlos Versos Varanda
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10316/82985
Resumo: Dissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia
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spelling Unravelling the players of Mesenchymal Stromal Cells' Neuroprotective Effect in Machado-Joseph DiseaseIdentificação dos efetores do efeito neuroprotector das células mesenquimatosas do estroma na doença de Machado-JosephDoença de Machado-JosephCélulas multipotentes mesenquimatosas do estromaAutofagiaSinalização parácrinaAtaxina-3Machado-Joseph diseaseMultipotent mesenchymal stromal cellsAutophagyParacrine signalingAtaxin-3Dissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaMachado-Joseph Disease (MJD), also known as spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3), is a neurodegenerative disorder caused by an abnormally expanded number of CAG repeats in the gene codifying the protein ataxin-3. This mutation leads to dysfunction of several cellular mechanisms, including autophagy, and ends with neuronal death, mainly in the cerebellum, striatum and brain stem. Currently, there is no cure or therapy for this fatal disorder. Multipotent mesenchymal stromal cells (MSCs) have been widely used as a therapeutic strategy in neurodegenerative disorders but few studies have been done using them in SCAs. In this study, we intended to evaluate the capacity of MSCs in enhancing autophagy, and leading to functional benefits in MJD models. In order to unravel this, we created a co-culture in vitro system using a cellular MJD model and MSCs, and evaluated the expression of autophagy-related proteins. Moreover, we assessed for phenotypic improvements and autophagy-related proteins after performing repeated systemic treatments in a transgenic mouse model of MJD. Our findings suggest that MSCs’ beneficial effects in MJD might be mediated through paracrine signaling by decreasing mutant ataxin-3-derived toxicity through an increment of the activity of the autophagic pathway. In conclusion, we demonstrated that MSCs can induce functional benefits in MJD models through a stimulation of the autophagic flux, thus showing MSCs are a promising therapeutic approach for MJD patients.A doença de Machado-Joseph (MJD), também conhecida como ataxia espinocerebelosa do tipo 3, é uma doença neurodegenerativa e a ataxia autossómica dominante mais comum no mundo. A MJD é classificada como uma doença de poliglutaminas pois tem origem num número de repetições CAG anormalmente aumentado no gene que codifica a proteína ataxina-3. Esta mutação leva à perturbação de diversos mecanismos celulares, como a autofagia, e acaba por levar a morte neuronal, maioritariamente no cerebelo, estriado e tronco cerebral. Os sintomas mais comuns dos pacientes de MJD incluem problemas motores como ataxia, disartria e disfagia. Actualmente, não existe uma cura ou terapia que atrase ou pare a progressão desta doença fatal. As células multipotentes mesenquimatosas do estroma (MSCs) surgem como uma terapia promissora para a MJD devido à sua capacidade de secreção de diversas moléculas que se sabem promover preservação e regeneração de tecidos. Publicações têm mostrado que as MSCs podem ser benéficas em diversas doenças neurodegenerativas mas existem poucos estudos realizados em ataxias espinocerebelosas. No nosso grupo, observámos que uma injecção de MSCs no cerebelo ou ventrículos cerebrais promove benefícios transientes num modelo transgénico de MJD.Neste estudo, avaliámos a capacidade das MSCs em promover a autofagia e assim induzir benefícios funcionais em MJD. Para desvendar esta questão, críamos um sistema de co-culturas in vitro usando um modelo celular de MJD e MSCs e avaliámos a expressão de proteínas relacionadas com a autofagia. Além disso, investigámos a existência de melhorias fenotípicas e proteínas envolvidas na autofagia depois de realizarmos um múltiplo tratamento sistémico com MSCs num modelo transgénico de murganhos. As descobertas obtidas sugerem que o efeito benéfico das MSCs em MJD poderá ser, pelo menos em parte, mediado por sinalização parácrina através da diminuição da toxicidade derivada da ataxina-3 mutante ao haver indução do fluxo autofágico.Com este projecto, demonstrámos que as MSCs têm a capacidade de induzir benefícios em modelos de MJD através de um aumento da autofagia, mostrando assim que são uma promissora terapia para pacientes de MJD.2017-09-042023-09-03T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/82985http://hdl.handle.net/10316/82985TID:202123391engBarata, João Carlos Versos Varandainfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-10-27T10:49:10Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/82985Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:04:49.257576Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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Identificação dos efetores do efeito neuroprotector das células mesenquimatosas do estroma na doença de Machado-Joseph
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