Mesenchymal Stromal Cells for Machado-Joseph Disease - Implications in mitochondria and quality control pathways
Autor(a) principal: | |
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Data de Publicação: | 2022 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | eng |
Título da fonte: | Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/10316/104713 |
Resumo: | Dissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia |
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Mesenchymal Stromal Cells for Machado-Joseph Disease - Implications in mitochondria and quality control pathwaysCélulas Mesenquimatosas do Estroma para a Doença de Machado-Joseph - Implicações em vias de controlo de qualidade e mitocondriasDoença de Machado-JosephCélulas Mesenquimatosas do EstromaAutopfagiaMitofagiaMitocôndriaMachado-Joseph DiseaseMesenchymal Stromal CellsAutophagyMitophagyMitochondriaDissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaAvanços significativos foram alcançados em compreender a patogénese da Doença de Machado-Joseph em anos recentes. Esta doença neurodegenerativa é caracterizada por uma expansão do codão CAG no gene causativo que codifica Ataxin-3 com uma cauda de poliglutamina expandida. Vários mecanismos de toxicidade neuronal estão envolvidos na doença, incluindo disfunção na regulação da transcrição, vias de controlo de qualidade, mitocondria, resposta a proteinas mal enoveladas, homeostase de Ca2+ e neuroinflamação. Infelizmente, apesar dos avanços no conhecimento da doença e na investigação de terapias putativas, ainda não há cura ou tratamento preventivo para retardar o aparecimento dos sintomas da MJD.Para resolver este problema, as Células Mensenquimatosas do Estroma (MSC) e seus produtos derivados têm sido investigados como uma possível terapia com base em suas características regenerativas e neuroprotetoras. Estudos pré-clínicos realizados em modelos de murganho MJD apresentam resultados encorajadores. No entanto, a aplicação clínica dessas células em SCAs tem apresentado algumas limitações. A baixa sobrevivência das MSC em ambientes inóspitos, o elevado número de células que ficam aprisionadas nos órgãos periféricos (especialmente os pulmões) e o baixo número de células que podem atingir as áreas lesadas contribuem para o efeito terapêutico diluído e transitório das MSC. Mostramos anteriormente que um tratamento sistêmico repetido com MSC pode promover um alívio sustentado do fenótipo, concomitante com melhorias neuropatológicas e níveis reduzidos de ataxina-3 mutante (mutATXN3). No entanto, os mecanismos pelos quais as MSC promoveram esses efeitos neuroprotetores ainda precisam ser elucidados.Portanto, o presente trabalho visa explorar os mecanismos celulares afetados em MJD, bem como os efeitos terapêuticos das MSC no contexto de neurodegeneração, para permitir a descoberta de estratégias para maximizar a eficácia da terapia baseada em MSC em avaliações futuras. Notavelmente, essas células podem fornecer um efeito pleiotrópico ao modular diferentes vias disfuncionais simultaneamente, incluindo vias de controle de qualidade e mitocôndrias, o que as torna ferramentas terapêuticas ideais para esta doença. Aqui mostramos que a autofagia e as mitocôndrias estão afetadas em modelos de murganho MJD e linhas de células neuronais que expressam um fragmento patogênico de mutATXN3. É importante salientar que mostramos que as MSC podem reverter alterações na formação de autolisossomas e mitofagia.Para concluir, este estudo revela alvos terapêuticos pelos quais as MSC podem aliviar mecanismos patogênicos implicados em neurodegeneração, destacando sua relevância como uma estratégia promissora contra doenças neurodegenerativas causados por agregação de proteínas.Significant advances have been achieved in understanding the pathogenesis of Machado-Joseph Disease (MJD) in recent years. This neurodegenerative condition is characterized by an overexpanded CAG repeat in the causative gene which encodes ataxin-3 with an enlarged polyglutamine tail. Several mechanisms of neuronal toxicity are involved in the disease, including dysfunction in transcription regulation, quality-control pathways, mitochondria, unfolded protein response, Ca2+ homeostasis and neuroinflammation. Unfortunately, despite the advances regarding disease knowledge and the investigation of putative therapies, there is still no cure or preventive treatment to delay the onset of MJD symptoms. To tackle this issue, Mesenchymal Stromal Cells (MSC) and their derived products have been investigated as a possible therapy based on their intrinsic regenerative and neuroprotective features. Pre-clinical studies performed in MJD mouse models present encouraging results. However, the clinical application of these cells in SCAs has presented some clinical limitations. The low survival of MSC in inhospitable environments, the high number of cells that are trapped in the peripheral organs (especially the lungs), and the low number of cells that can target the lesioned areas contribute for the diluted and transient therapeutic effect of MSC. We have previously shown that a repeated systemic treatment with MSC can promote a sustained phenotype alleviation, concomitant with neuropathological improvements and reduced levels of mutATXN3. However, the mechanisms by which MSC promoted these neuroprotective effects remain to be elucidated. Therefore, the present work aims at exploring the cellular mechanisms affected in MJD, as well as the therapeutic effects of MSC in the context of neurodegeneration, to allow the discovery of strategies to maximize the profit of MSC-based therapy in future assessments. Remarkably, these cells can provide a pleiotropic effect by targeting different dysfunctional pathways simultaneously, including quality-control and mitochondria, which makes them optimal therapeutic tools for this disorder. Here we show that autophagy and mitochondria are disturbed in mouse models of MJD and neuronal cell lines expressing a pathogenic fragment of mutATXN3. Importantly, we show that MSC can revert alterations in autolysosome formation and mitophagy.Outro - This work was funded by the ERDF through the Regional Operational Program Center 2020, Competitiveness Factors Operational Program (COMPETE 2020) and National Funds through FCT (Foundation for Science and Technology) – projects UID/NEU/04539/2020, BrainHealth2020 projects (CENTRO-01-0145-FEDER-000008), ViraVector (CENTRO-01-0145-FEDER-022095), ReSet - IDT-COP – 70162, CENTRO-01-01D2-FEDER-000002, CortaCAGs (PTDC/NEU-NMC/0084/2014|POCI-01-0145-FEDER-016719), SpreadSilencing POCI-01-0145-FEDER-029716, Imagene POCI-01-0145-FEDER-016807, CancelStem POCI-01-0145-FEDER-016390, POCI-01-0145-FEDER-032309 as well as SynSpread, ESMI and ModelPolyQ under the EU Joint Program - Neurodegenerative Disease Research (JPND), the last two co-funded by the European Union H2020 program, GA No.643417; by National Ataxia Foundation (USA), the American Portuguese Biomedical Research Fund (APBRF) and the Richard Chin and Lily Lock Machado-Joseph Disease Research Fund.2022-09-292028-09-27T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/104713http://hdl.handle.net/10316/104713TID:203186311engSilva, António Dinis dainfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-10-27T11:11:38Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/104713Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:21:22.777528Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse |
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