Expression of 9G4 idiotope on autoantibodies from patients with rheumatoid arthritis

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Santos, Tânia da Cunha Branco dos, 1987-
Data de Publicação: 2013
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/10560
Resumo: Tese de mestrado. Biologia (Biologia Molecular e Genética). Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2013
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spelling Expression of 9G4 idiotope on autoantibodies from patients with rheumatoid arthritisArtrite reumatóideFactor reumatóideAnticorposTeses de mestrado - 2013Tese de mestrado. Biologia (Biologia Molecular e Genética). Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2013A artrite reumatoide é uma doença autoimune crónica, sistémica, que afeta principalmente as articulações e atinge cerca de 1% da população mundial. A artrite reumatoide é uma doença complexa, cujo desenvolvimento está associado a fatores genéticos, ambientais e/ou a eventos biológicos aleatórios, embora se desconheçam, exatamente, quais os mecanismos responsáveis pela sua origem e progressão. Esta doença autoimune, tem grandes implicações físicas para os doentes e económicas para a sociedade. Se a doença não for tratada, conduz a destruição das articulações, incapacidade funcional e redução da esperança média de vida. A patofisiologia da artrite reumatoide está associada a interações complexas entre células do sistema imunitário inato e adaptativo. Em particular, as células B desempenham diversos papéis fundamentais para o desenvolvimento da doença. As células B podem funcionar como células apresentadoras de antigénios, são capazes de ativar as células T e são as responsáveis pela produção de autoanticorpos como o fator reumatoide e anticorpos anti-proteínas citrulinadas, que estão associados a um pior prognóstico e a uma maior gravidade da doença. O fator reumatoide é um anticorpo que reconhece a porção Fc de imunoglobulinas da classe IgG. Nas pessoas saudáveis, estes anticorpos têm baixa afinidade, derivam de uma linha genética comum e pertencem ao isotipo IgM. Contudo, em doentes com artrite reumatoide, estes anticorpos podem pertencer a qualquer classe de imunoglobulinas, apresentam grande variabilidade genética e maturação de afinidade. As células B que produzam fator reumatoide são capazes de, através do seu recetor de superfície, capturar moléculas de IgG complexadas com qualquer antigénio, internalizar estes complexos, processá-los e apresentar os antigénios através do complexo de histocompatibilidade maior, recebendo ajuda das células T específicas para esses antigénios. Adicionalmente, os fatores reumatoides da classe IgG reconhecem outras moléculas de IgG e formam multímeros com capacidade de ativar o sistema complemento. Estes multímeros, quando reconhecidos pelo recetor de superfície da célula B produtora de fator reumatoide, fornecem os sinais de antigénio (molécula de IgG) e de complemento (sinal recebido através do recetor CD21 presente em todas as células B maduras) necessários para manter estas células ativadas. Outra característica destes anticorpos importante para a patogénese da artrite reumatoide é a capacidade de formarem dímeros de IgG-IgG, que não ativam o sistema de complemento, mas que têm dimensões físicas que lhes permite passar através do endotélio até ao espaço extravascular, onde ativam os macrófagos teciduais através dos seus recetores FcyRIIIa (CD16a). Quando os macrófagos são ativados, produzem fator de necrose tumoral e interleucinas 1 e 6, aos quais os fibroblastos sinoviais e células T são altamente responsivos, o que estimula e favorece o processo inflamatório que pode levar à destruição da articulação. Os anticorpos anti-proteínas citrulinadas estão, praticamente, ausentes nos indivíduos saudáveis. No entanto, em doentes com artrite reumatoide, estão amplamente associados a uma maior gravidade da doença. Saliente-se que, nos doentes com artrite indiferenciada, a presença destes anticorpos é um fator preditivo de evolução para o diagnóstico de artrite reumatoide. Tal como no caso do fator reumatoide, nos doentes com artrite reumatoide, os anticorpos anti-proteínas citrulinadas pertencem a todas as classes de imunoglobulinas. De notar que estes anticorpos podem ser detetados em circulação vários anos antes do aparecimento dos primeiros sintomas clínicos da artrite reumatoide e, independentemente dos seus níveis em circulação, novas células B produtoras de anticorpos anti-proteínas citrulinadas estão constantemente a ser recrutadas da medula óssea. Contudo, o mecanismo responsável pela seleção destas células na medula óssea e pela sua sobrevivência na periferia é, ainda, desconhecido. Os primeiros tratamentos administrados aos doentes com artrite reumatoide foram drogas anti-inflamatórias não esteroides sendo, posteriormente, substituídas por drogas antireumáticas modificadoras da doença como, por exemplo, o metotrexato, que são eficazes no controlo da atividade e progressão da doença. Todavia, a introdução das terapias biológicas como, por exemplo, drogas anti-fator de necrose tumoral, possibilitou atingir uma melhoria considerável na inibição da progressão da doença. Mais recentemente, têm sido adotadas terapias baseadas na depleção de células B, que demonstraram uma elevada eficácia no controlo dos níveis de autoanticorpos em circulação nos doentes com artrite reumatoide. Os anticorpos produzidos pelas células B são codificados por um conjunto de genes constitutivos agrupados em famílias de diferentes complexidades. O gene VH4-34, em particular, tem sido associado a diversas doenças autoimunes devido à existência de diferentes autoanticorpos que expressam um idiotopo específico comum codificado por este mesmo gene, presentes em diversas doenças autoimunes. O anticorpo monoclonal 9G4, desenvolvido em rato, deteta todos os anticorpos derivados do gene VH4-34, assim como as células B cujo recetor de superfície é, também, derivado do gene VH4-34. Alguns exemplos de anticorpos que expressam o idiotopo 9G4 são, por exemplo, anticorpos contra o determinante antigénico N-acetil-lactosamina dos antigénios I/i dos glóbulos vermelhos, anticorpos anti-DNA, anti-lipido A e anti-cardiolipina. As células B produtoras de anticorpos derivados do gene VH4-34 (células B 9G4+) existem naturalmente em pequenas quantidades em circulação nos indivíduos saudáveis, são autoreactivas, mas são excluídas das reações dos centros germinais. Contudo, em doenças autoimunes como o lúpus eritematoso sistémico e a síndrome de Sjögren’s, estas células escapam aos mecanismos de controlo do sistema imunitário, participam nas reações dos centros germinais, proliferam e, inclusive, iniciam processos de maturação de afinidade dos anticorpos fora das reações dos centros germinais, contribuindo significativamente para a patogénese das doenças. Deste modo, o objetivo do presente trabalho foi determinar se os autoanticorpos associados a artrite reumatoide - o fator reumatoide e os anticorpos anti-proteínas citrulinadas - são derivados do gene VH4-34 e se expressam o idiotopo 9G4. Para tal, foram estudados doentes diagnosticados com artrite reumatoide em diversas fases da doença: doentes com artrite reumatoide inicial com menos de 6 semanas de duração de doença, doentes com artrite reumatoide inicial com menos de 1 ano de duração de doença e doentes crónicos com artrite reumatoide estabelecida com vários anos de duração da doença. Amostras de soro de todos os doentes incluídos no estudo foram processadas por enzymelinked immunosorbent assay e comparadas com amostras de controlos saudáveis e outros doentes diagnosticados com outro tipo de artrites diferentes de artrite reumatoide. Adicionalmente, os níveis séricos e a classe destes anticorpos (IgM, IgG e IgA) foram, também, estudados para acompanhar a evolução da resposta dos anticorpos nestes doentes. Neste trabalho, foram encontrados, pela primeira vez, fatores reumatoides e anticorpos anti-proteinas citrulinadas derivados do gene VH4-34 em doentes com AR desde as primeiras semanas de manifestação clínica da doença. Nos doentes estudados, a positividade para o fator reumatoide e/ou anticorpos anti-proteínas citrulinadas mostrou-se associada à presença de anticorpos derivados do gene VH4-34 numa relação dosedependente. As combinações de anticorpos anti-proteínas citrulinadas da classe IgG com fator reumatoide e com anticorpos derivados do gene VH4-34 foram as mais prevalentes, detetadas em doentes com artrite reumatoide na fase inicial da doença. Com a progressão da doença, nos doentes com artrite reumatoide estabelecida foram detetados anticorpos de todas as classes e com níveis mais elevados na circulação, principalmente a classe IgM de anticorpos anti-proteínas citrulinadas. Além disso, é importante salientar que, nos doentes com artrite reumatoide estabelecida, o tratamento não teve qualquer influência sobre a produção de autoanticorpos. Em conjunto, estes resultados sugerem um potencial papel na patogénese da artrite reumatoide para os anticorpos derivados do gene VH4-34 desde as primeiras semanas de evolução da doença contudo, estudos futuros são necessários para compreender qual a sua relevância.Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, systemic autoimmune disease that mainly targets the joints and affects approximately 1% of the world population. RA is a complex disease, whose development is associated with genetic, environmental and stochastic factors although the exact trigger mechanisms remain to be elucidated. B cells play critical roles in RA physiopathology, namely through the production of autoantibodies such as rheumatoid factor (RhF) and anti-citrullinated protein antibodies (ACPA), which are directly related with disease severity. B cells that use the germ line gene VH4-34 produce natural autoreactive antibodies. The rat monoclonal antibody 9G4 recognizes VH4-34 gene-encoded antibodies and the B cells that express these antibodies as surface receptor. VH4-34 gene-encoded antibodies have been found in some autoimmune diseases and are commonly linked with disease severity. The main goal of the present work was to evaluate whether the 9G4 idiotope could be found on autoantibodies commonly associated with RA (RhF and ACPA). For that, patients diagnosed with RA were studied in different disease stages: very early RA patients (with less than 6 weeks of disease duration), early RA (with less than 1 year of disease duration) and chronic established RA patients (with several years of disease duration). Serum samples from all patients were processed by enzyme-linked immunosorbent assay and compared to healthy controls and other arthritis patients (non-RA). It was found that RhF and ACPA autoantibodies express the 9G4 idiotope and these VH4-34 gene-derived antibodies could be detected in circulation since the first weeks of RA onset. Furthermore, it was observed that positivity for RhF and ACPA was dependent on the presence of VH4-34 gene-derived antibodies in a dose-dependent association. Overall, these findings might suggest a possible role for VH4-34 gene-derived antibodies in RA triggering, but further studies need to be developed.Telhada, Maria Margarida Blasques, 1951-Moura, Rita Alexandra Pedra Aguiar de, 1981-Repositório da Universidade de LisboaSantos, Tânia da Cunha Branco dos, 1987-2014-02-14T17:49:39Z20132013-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/10560TID:201339005enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T15:56:09Zoai:repositorio.ul.pt:10451/10560Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:34:33.067640Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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