Cell based studies: Identification of effective and powerful drugs to treat aggressive pancreatic cancer

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Pedro, Carolina Maria Temóteo
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/35982
Resumo: Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2017
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spelling Cell based studies: Identification of effective and powerful drugs to treat aggressive pancreatic cancerPancreatic cancerGemcitabineChemotherapeutic resistanceG-quadruplexTelomeraseMestrado Integrado - 2017Ciências da SaúdeTrabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2017Pancreatic cancer remains one of the most aggressive malignancies worldwide, with an extremely high mortality rate. Due to its late symptoms, patients are often diagnosed at an advanced stage, when few effective therapeutic options are available. Gemcitabine based treatment is currently the standard of care for locally advanced and metastatic pancreatic cancer. However, it provides only modest improvements in survival due to the rapid development of chemotherapeutic resistance. Therefore, new therapeutic strategies are desperately needed, in order to overcome gemcitabine resistance and, ultimately, improve patients’ outcome. Recent studies revealed that compounds selectively binding and stabilizing G-quadruplex structures could inhibit telomerase, acting as anticancer agents. In this context, research scientists from UCL School of Pharmacy have designed a new chemical compound, named CMO3, which targets a G-quadruplex located in a gene involved in enhancing resistance in pancreatic cancer. In this research project, the main aim was to evaluate the cytotoxic activity of the experimental drug CMO3 in different pancreatic cancer cell lines. Results, provided by a sulforhodamine B (SRB) assay, revealed that this new compound stops tumor growth effectively, whereas the standard treatment, gemcitabine, is effective only for a short period of time, before the development of resistance. Moreover, data obtained from molecular modelling confirmed that CMO3 binds efficiently to a quadruplex involved in the development of gemcitabine-resistance in pancreatic cancer, promoting its stabilization. This stabilized complex showed a significant anticancer activity, due to its ability to inhibit the maintenance of telomerase integrity. Taken together, these results demonstrated that the experimental drug CMO3 is especially promising, showing an exceptional anti-proliferative activity in pancreatic cancer cell lines. In the near future, CMO3 will eventually be taken into clinical human trials and this approach will be extended to other human cancers.O cancro do pâncreas continua a ser considerado como uma das neoplasias malignas mais agressivas em todo o mundo, possuindo uma taxa de mortalidade extremamente elevada. Esta doença desenvolve-se de forma silenciosa, sendo os seus sintomas pouco especifícos e tardios. Deste modo, os doentes são frequentemente diagnosticados num estadio já avançado, quando escassas opções terapêuticas estão disponíveis. Atualmente, a quimioterapia com gencitabina constitui o tratamento standard para o cancro do pâncreas localmente avançado ou metastático. Contudo, este fármaco apresenta um aumento da taxa de sobrevida limitado devido ao rápido desenvolvimento de resistência quimioterapêutica, pelas células cancerígenas. Assim, torna-se essencial a descoberta de novas estratégias terapêuticas, por forma a superar a resistência à gencitabina e, por fim, melhorar o prognóstico dos doentes. Estudos recentes revelaram que compostos que se ligam seletivamente a quadruplexos-G, estabilizando-os, podem inibir a enzima telomerase, atuando como agentes anticancerígenos. Neste contexto, cientistas investigadores da UCL School of Pharmacy desenvolveram um novo composto químico, designado CMO3, que tem como alvo um quadruplexo-G presente num gene envolvido no aumento de resistência no cancro do pâncreas. Neste projeto de investigação, o principal objetivo consistiu na avaliação da atividade citotóxica do fármaco experimental CMO3, em diferentes linhagens celulares do cancro pancreático. Resultados, obtidos através do ensaio da sulforodamina B (SRB), demonstraram que este novo composto inibe o crescimento tumoral de forma efetiva, contrariamente ao tratamento standard, gencitabina, que apenas é efetivo durante um curto período de tempo, antes do desenvolvimento de resistência. Por outro lado, o processo de modelação molecular comprovou que o fármaco CMO3 se liga, de forma eficiente, a um quadruplexo responsável pelo desenvolvimento de resistência à gencitabina no cancro de pâncreas, promovendo a sua estabilização. Este complexo estabilizado apresentou uma atividade anticancerígena significativa, devido à sua capacidade de inibir a manutenção da integridade da enzima telomerase. Em conjunto, estes resultados comprovam que o fármaco experimental CMO3 é especialmente promissor, demonstrando uma atividade antiproliferativa excecional nas linhagens celulares do cancro do pâncreas. Num futuro próximo, o fármaco CMO3 integrará, eventualmente, ensaios clínicos em humanos e esta abordagem será alargada a outros tipos de cancro.Duarte, NoéliaNeidle, StephenRepositório da Universidade de LisboaPedro, Carolina Maria Temóteo2018-12-17T18:39:37Z2017-11-3020172017-11-30T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/35982enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:32:19Zoai:repositorio.ul.pt:10451/35982Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:50:20.335144Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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