Paramagnetic gold nanoparticles for MRI and therapeutic applications

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Ferreira, Miguel Filipe Moreira Marques
Data de Publicação: 2009
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/1822/10827
Resumo: Dissertação de mestrado em Química Medicinal
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network_name_str Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
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spelling Paramagnetic gold nanoparticles for MRI and therapeutic applications543.429.2615Dissertação de mestrado em Química MedicinalA síntese de agentes quelantes bifuncionais do tipo poli(azacarboxilatos) contendo grupos pendentes para acoplamento a (bio)moléculas suscita um grande interesse na comunidade científica, pelas aplicações potenciais dos respectivos quelatos em imagiologia médica e para aplicações terapêuticas. O objectivo deste trabalho foi o desenvolvimento de vias sintéticas para a síntese de agentes quelantes funcionalizados com tiois, para preparação de nanopartículas de ouro decoradas com quelatos de Gd3+ como potenciais agentes de contraste para IRM. No decorrer deste trabalho foram sintetizados e caracterizados três novos agentes quelantes: DOTALipoamida, DO3A-N--aminopropionato e DO3A-N--aminopropionato-Lipoamida. A síntese do ligando DOTA-Lipoamida foi realizada seguindo uma via desenvolvida anteriormente pelo nosso grupo de investigação. Para a síntese dos ligandos DO3A-N- -aminopropionato e DO3A-N--aminopropionato-Lipoamida foi desenvolvida uma nova via sintética. A dinâmica em solução dos complexos de iões Lantanídeo (III) (Ln= La, Sm e Eu) do ligando DO3A-N--aminopropionato foi estuda por RMN de 1H. O estudo relaxométrico do complexo [Gd(DO3A-N--aminopropionato)(H2O)] foi realizado recorrendo à técnica de dispersão de relaxação magnética nuclear (DRMN) de 1H e através de estudos de Ressonância Magnética Nuclear de 17O. A análise simultânea dos dados obtidos pela teoria de Solomon-Bloembergen-Morgan permitiu determinar os parâmetros que governam a relaxividade do complexo. O quelato [Gd(DO3A-N-- aminopropionato)(H2O)] apresenta uma velocidade de troca acelerada de água na esfera interna, no intervalo óptimo para atingir altas relaxividades a campos intermédios. Para além disso, o ligando (e o complexo) têm um grupo amina pendente no braço propionato, passível de ser usado para conjugação de (bio)moléculas). A via sintética usada para a preparação do ligando DO3A-N--aminopropionato foi estendida para a preparação do conjugado com ácido lipóico, DO3A-N-- aminopropionato-Lipoamida. O uso do tiol (dissulfeto) ácido lipóico revelou-se problemático devido à tendência do conjugado para dimerizar/polimerizar em condições acídicas. Outras reacções secundárias durante a síntese dificultaram também a obtenção de conjugados puros. Esta via sintética necessita de optimização, embora seja muito promissora para a preparação de conjugados de agentes quelantes como agentes de contraste de alta relaxividade para IRM. As nanopartículas funcionalizadas despertam actualmente um grande interesse devido às suas aplicações potenciais como agentes para diagnóstico molecular e terapia e como ferramentas em biotecnologia. Os ligandos DOTA-Lipoamida e DO3A-N-- aminopropionato-Lipoamida foram utilizados para a preparação de nanopartículas de ouro. Obtiveram-se nanopartículas estabilizadas com ambos os ligandos. A complexação de iões lantanídeo(III) pelas nanopartículas funcionalizadas, com ambos os ligandos, foi optimizada. As nanopartículas funcionalizadas com o agente quelante DO3A-N--aminopropionato-Lipoamida permitem uma complexação completa enquanto que nanopartículas funcionalizadas com o ligando DOTA-Lipoamida apenas permitem complexação parcial. As nanopartículas foram caracterizadas por UV-Vis, Dynamic Light Scattering (DLS) e por estudos de potencial Zeta. Foram ainda realizados estudos de biodistribuição das nanopartículas funcionalizadas com DO3A-N-- aminopropionato-Lipoamida através de marcação com o isótopo radioactivo 153Sm3+.The synthesis of bifunctional poly(azacarboxylate) metal chelators bearing functional groups for coupling to biomolecules is a very active research area due to the potential applications of metal chelates in medical imaging and for therapeutic applications. The aim of this work was the development of synthetic routes for obtaining metal chelators functionalized with thiols, for the preparation of nanoparticles decorated with Gd3+ metal chelates as contrast agents for Magnetic Resonance Imaging (MRI). During this research, three new metal chelators were synthesised and characterised, which were named DOTA-Lipoamida, DO3A-N-- aminopropionato e DO3A-N--aminopropionato-Lipoamida. For the preparation of the DOTA-Lipoamida metal chelator a synthesis previously developed at our research group was used. A new synthetic sequence was developed for the synthesis of the DO3A-N--aminopropionato e DO3A-N--aminopropionato-Lipoamida metal chelators. The solution dynamics of the DO3A-N--aminopropionato Ln3+ chelates (Ln= La, Sm, Eu) was studied by 1H NMR. The relaxometric characterisation of the [Gd(DO3A-N-- aminopropionato)(H2O)] chelate was performed by 1H Nuclear Magnetic Relaxation Dispersion and 17O Nuclear Magnetic Resonance studies. The simultaneous fitting of the 1H NMRD and 17O NMR data to the Solomon-Bloembergen-Morgan theory allowed to determine the parameters that govern the relaxivity. The [Gd(DO3A-N-- aminopropionato)(H2O)] chelate displays an accelerated water exchange, in the optimal range for achieving high relaxivities. Moreover, the ligand bears a pendant amine group on the propionate arm for conjugation to (bio)molecules. The synthetic pathway used for the preparation of the DO3A-N--aminopropionato ligand was extended for the synthesis of its lipoic acid conjugate: DO3A-N--aminopropionato- Lipoamida. The use of the disulfide (thiol) Lipoic acid revealed very difficult due to its tendency for the formation of dimers and/or polymers in acidic conditions. Other secondary reactions during the synthesis lead to impure conjugates. Although this synthetic pathway needs to be optimized, it is very promising for the synthesis of conjugates of DO3A-N--aminopropionato-Lipoamida as high relaxivity contrast agents. Functionalised nanoparticles attract a great research interest due to their potential applications as molecular diagnostics and for therapeutic applications. The DOTALipoamida e DO3A-N--aminopropionato-Lipoamida ligands were used successfully for the preparation of gold nanoparticles. The loading of the nanoparticles with Ln3+ ions was optimised. The nanoparticles functionalised with the metal chelator DO3A-N-- aminopropionato-Lipoamida can be fully loaded with Ln3+ ions, while only a partial loading of the nanoparticles functionalised with the metal chelator was possible. The nanoparticles were characterised by UV-Vis, Dynamic Light Scattering (DLS) and by Zeta potential measurements. Biodistribuition studies were performed with nanoparticles functionalized with DO3A-N--aminopropionato-Lipoamida labelled with 153Sm3+.Martins, José AlbertoUniversidade do MinhoFerreira, Miguel Filipe Moreira Marques2009-12-182009-12-18T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/1822/10827porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-07-21T12:23:08Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/10827Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T19:16:47.591297Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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