Bringing light to darkness: what is the role of synucleins in retinal neurodegeneration?

• Autor(a) principal: Santos, Gabriela Vilaça Cruz Cerqueira dos
• Data de Publicação: 2017
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: eng
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10773/22768
• topic: Biotecnologia; Doenças dos olhos; Retinopatia diabética; Envelhecimento; Proteínas

A retinopatia diabética é uma complicação progressiva da diabetes e é a principal causa de cegueira em adultos. Apesar de ter sido, por muitos anos, considerada uma doença microvascular, estudos recentes sugerem que há neurodegeneração da retina antes de ocorrerem danos a esse nível. A família das sinucleínas é composta por três proteínas que partilham uma grande homologia, alfa-sinucleína (aSyn), beta-sinucleína (bSyn) e gama-sinucleína (gSyn), que estão associadas a doenças neurodegenerativas, tal como a doença de Parkinson. A agregação das sinucleínas foi descrita em pacientes com outras doenças neurodegenerativas, assim como ocorrendo com o envelhecimento. Estas proteínas são também expressas na retina, mas tanto a sua função fisiológica como possíveis papéis patológicos estão por estudar neste contexto. Vários estudos sugerem um mecanismo de neurodegeneração comum entre a Doença de Parkinson e a Retinopatia Diabética. Nomeadamente, o facto da diabetes ser um fator de risco para a Doença de Parkinson; o facto da Diabetes promover a toxicidade e agregação da aSyn devido à possível glicação da mesma; O facto de L-DOPA levar à recuperação de danos visuais em ratinhos modelo da Retinopatia Diabética e drogas anti-diabéticas tecerem um efeito neuroprotetor em neurónios nigrostriatais e da retina em modelos de ratinho da Doença de Parkinson. Para além disso, o ambiente diabético do olho, onde se sabe ocorrer stress oxidativo, inflamação, aumento dos níveis de AGEs e debilitação na mitocôndria, apresenta semelhanças extraordinárias com elementos que se sabe estarem envolvidos na agregação da aSyn no cérebro de doentes de Parkinson. O objetivo deste trabalho é estabelecer uma correlação entre o perfil das sinucleínas na retina e a progressão da retinopatia diabética, num modelo de ratinho diabético (Ins2Akita) e em controlos, em vários estadios de desenvolvimento da doença. Pretende-se caracterizar o padrão de distribuição das sinucleínas nas várias populações neuronais da retina de ratinhos Ins2Akita e ‘Wild Type’, por imunohistoquímica. Os níveis de expressão das proteínas sinucleínas vão ser também avaliados nestes mesmos animais por western-blot. Os resultados obtidos indicam que a aSyn e a bSyn se encontram distribuídas pela camada plexiform interna (IPL), nos terminais pré-sinápticos das células amácrinas, assim como em corpos celulares da camada nuclear interna (INL). Para além disso, foi possível localizar a aSyn nas células amácrinas dopaminérgicas, considerando-se a possibilidade da aSyn levar à degeneração destas células com o envelhecimento, tendo em conta a sua co-localização e a diminuição das células dopaminérgicas nas retinas de ratinhos WT ao longo do envelhecimento. O aumento de co-localização entre a aSyn e a Syntaxina 1A na IPL pode sugerir alterações a nível das sinapses destas proteínas. A bSyn encontra-se localizada em células bipolares na INL e a gSyn em células horizontais na INL e em corpos celulares da camada de células ganglionares (GCL). Outra observação interessante é o facto de ocorrer co-localização entre a aSyn e bSyn, e aSyn e gSyn em corpos celulares da INL. Um aumento da co-localização entre a aSyn e a bSyn nas células amácrinas poderá levar a danos nestas células devido a um aumento de toxicidade da aSyn e bSyn como descrito em levedura, indicando um possível papel destas proteínas na retinopatia diabética. Estes resultados são promissores e podem sugerir alterações importantes destas proteínas no contexto da retinopatia diabética, mas especialmente com o envelhecimento. Apesar da função exata das sinucleínas na visão e na retinopatia diabética permanece por esclarecer, este trabalho contribuiu para o conhecimento da distribuição das sinucleínas na retina, assim como para a sua potencial contribuição no envelhecimento.