Doenças hereditárias associadas à desregulação da homeostase do ferro: do excesso ao défice

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Faustino, Paula
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Artigo de conferência
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10400.18/8846
Resumo: O ferro é um elemento essencial para alguns dos mecanismos celulares vitais. Contudo, o seu excesso no organismo pode originar profundos danos celulares e falha de órgãos. Dado que o organismo humano não possui um mecanismo ativo de excreção de ferro, é essencial que a homeostase deste elemento no organismo seja estabelecida através de uma estreita comunicação entre os locais de absorção (duodeno), utilização e armazenamento. Esta interligação é conseguida, essencialmente, através da ação de uma hormona circulante, a hepcidina. A hepcidina é sintetizada pelos hepatócitos do fígado e regula negativamente a absorção duodenal do ferro proveniente da alimentação, a sua libertação pelos macrófagos após a fagocitose dos glóbulos vermelhos senescentes, assim como a libertação do ferro armazenado nos hepatócitos na forma de ferritina. Consequentemente, a expressão da hepcidina deverá aumentar quando os níveis de ferro no organismo estão elevados e em processos inflamatórios. Pelo contrário, o nível de hepcidina deverá diminuir quando há anemia ou hipoxia para permitir maior aporte de ferro ao organismo. A hemocromatose hereditária (HH) do tipo 1 é uma doença genética de transmissão autossómica recessiva associada a mutações no gene HFE (p.Cys282Tyr e p.His63Asp). É a patologia humana mais comum de sobrecarga primária em ferro, apresenta penetrância incompleta e é um dos distúrbios genéticos mais frequentes em indivíduos caucasianos de ascendência Norte-Europeia. Na HH do tipo 1, apesar de haver um excesso de ferro no organismo, este facto não é corrigido pelo aumento da expressão da hormona hepcidina (o seu nível deveria aumentar para travar a entrada de mais ferro no organismo). Pelo contrário, o nível de expressão da hepcidina encontra-se diminuído o que perpetua a constante absorção de mais ferro. Os sintomas associados à doença iniciam-se geralmente na meia-idade e começam por consistir em sintomas gerais de fadiga e dores articulares. No entanto, a progressiva acumulação do ferro em vários órgãos (tais como fígado, coração e pâncreas) provoca aí graves danos, tais como cardiomiopatias, diabetes, cirrose e carcinoma hepatocelular. Para além da HH do tipo 1, podem ocorrer outros tipos de HH por mutações noutros genes relacionados com o metabolismo do ferro (tais como TFR2, HJV, HAMP, SLC40A1, etc). Mutações em genes como HAMP e HJV associam-se a hemocromatoses mais graves, de início ainda na juventude (hemocromatose juvenil). Mutações no gene da ferroportina (SLC40A1) originam a HH do tipo IV ou a Doença da Ferroportina, que apresentam características particulares e têm transmissão autossómica dominante (revisto em 1). A implementação no nosso laboratório da metodologia de Next-Generation Sequencing permite-nos realizar a pesquisa de variantes genéticas simultaneamente nos vários genes relacionados com o metabolismo do ferro, em várias dezenas de doentes com fenótipo de HH não-clássica. Assim, foram identificadas 54 variantes diferentes sendo algumas delas novas. Estudos in silico e estudos funcionais in vitro (em linhas celulares) permitem-nos comprovar a patogenicidade de algumas das variantes novas e compreender os mecanismos moleculares subjacentes ao desenvolvimento da patologia de sobrecarga em ferro (2). Pelo contrário, no lado oposto do espetro das patologias relacionadas com o ferro, encontram-se as anemias por falta de ferro (anemias ferropénicas). A Organização Mundial de Saúde define anemia quando os níveis de hemoglobina no sangue são <12 g/dL na Mulher e <13 g/dL no Homem. A hemoglobina é a proteína existente nos glóbulos vermelhos, responsável pelo transporte de oxigénio no organismo, e cuja molécula contêm 4 átomos de ferro. A carência de ferro no organismo impede que se formem as moléculas de hemoglobina a nível normal e dá origem à anemia. Na grande maioria dos casos a carência em ferro é devida a má nutrição, dificuldades na absorção do ferro proveniente da alimentação ou perdas sanguíneas. No entanto a anemia ferropénica pode ter modulação genética. Entre os fatores genéticos moduladores da absorção de ferro encontram-se os polimorfismos funcionais no gene TMPRSS6, gene codificante da proteína Matriptase-2. A proteína Matriptase-2 expressa-se à superfície dos hepatócitos e é mais um dos agentes envolvidos na regulação da expressão da hepcidina. Variantes patogénicas neste gene que anulam a expressão da Matriptase-2 originam níveis elevados de hepcidina que impedem a absorção do ferro e originam anemias ferropénicas graves, refratárias ao tratamento oral com ferro (Iron Refractory Iron Deficiency Anaemia - IRIDA) que se manifestam sobretudo na infância. Será apresentado, como exemplo, um caso clínico descrito por nós devido a uma nova mutação em TMPRSS6 (3). Referências (1) Silva B, Faustino P. An overview of molecular basis of iron metabolism regulation and the associated pathologies. Biochim Biophys Acta. 2015; 1852:1347-59. doi: 10.1016/j.bbadis.2015.03.011 (2) Faria R, Silva B, Silva C, Loureiro P, Queiroz A, Fraga S, Esteves J, Mendes D, Fleming R, Vieira L, Gonçalves J, Faustino P. Next-generation sequencing of hereditary hemochromatosis-related genes: Novel likely pathogenic variants found in the Portuguese population. Blood Cells Mol Dis. 2016; 61:10-5. doi: 10.1016/j.bcmd.2016.07.004. (3) Pinto J, Nobre de Jesus G, Palma Anselmo M, Gonçalves L, Brás D, Madeira Lopes J, Meneses J, Victorino R, Faustino P. Iron Refractory Iron Deficiency Anemia in Dizygotic Twins Due to a Novel TMPRSS6 Gene Mutation in Addition to Polymorphisms Associated With High Susceptibility to Develop Ferropenic Anemia. J Investig Med High Impact Case Rep. 2017; 5: 2324709617701776. doi: 10.1177/2324709617701776.
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Na HH do tipo 1, apesar de haver um excesso de ferro no organismo, este facto não é corrigido pelo aumento da expressão da hormona hepcidina (o seu nível deveria aumentar para travar a entrada de mais ferro no organismo). Pelo contrário, o nível de expressão da hepcidina encontra-se diminuído o que perpetua a constante absorção de mais ferro. Os sintomas associados à doença iniciam-se geralmente na meia-idade e começam por consistir em sintomas gerais de fadiga e dores articulares. No entanto, a progressiva acumulação do ferro em vários órgãos (tais como fígado, coração e pâncreas) provoca aí graves danos, tais como cardiomiopatias, diabetes, cirrose e carcinoma hepatocelular. Para além da HH do tipo 1, podem ocorrer outros tipos de HH por mutações noutros genes relacionados com o metabolismo do ferro (tais como TFR2, HJV, HAMP, SLC40A1, etc). Mutações em genes como HAMP e HJV associam-se a hemocromatoses mais graves, de início ainda na juventude (hemocromatose juvenil). Mutações no gene da ferroportina (SLC40A1) originam a HH do tipo IV ou a Doença da Ferroportina, que apresentam características particulares e têm transmissão autossómica dominante (revisto em 1). A implementação no nosso laboratório da metodologia de Next-Generation Sequencing permite-nos realizar a pesquisa de variantes genéticas simultaneamente nos vários genes relacionados com o metabolismo do ferro, em várias dezenas de doentes com fenótipo de HH não-clássica. Assim, foram identificadas 54 variantes diferentes sendo algumas delas novas. Estudos in silico e estudos funcionais in vitro (em linhas celulares) permitem-nos comprovar a patogenicidade de algumas das variantes novas e compreender os mecanismos moleculares subjacentes ao desenvolvimento da patologia de sobrecarga em ferro (2). Pelo contrário, no lado oposto do espetro das patologias relacionadas com o ferro, encontram-se as anemias por falta de ferro (anemias ferropénicas). 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Pelo contrário, o nível de hepcidina deverá diminuir quando há anemia ou hipoxia para permitir maior aporte de ferro ao organismo. A hemocromatose hereditária (HH) do tipo 1 é uma doença genética de transmissão autossómica recessiva associada a mutações no gene HFE (p.Cys282Tyr e p.His63Asp). É a patologia humana mais comum de sobrecarga primária em ferro, apresenta penetrância incompleta e é um dos distúrbios genéticos mais frequentes em indivíduos caucasianos de ascendência Norte-Europeia. Na HH do tipo 1, apesar de haver um excesso de ferro no organismo, este facto não é corrigido pelo aumento da expressão da hormona hepcidina (o seu nível deveria aumentar para travar a entrada de mais ferro no organismo). Pelo contrário, o nível de expressão da hepcidina encontra-se diminuído o que perpetua a constante absorção de mais ferro. Os sintomas associados à doença iniciam-se geralmente na meia-idade e começam por consistir em sintomas gerais de fadiga e dores articulares. 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Assim, foram identificadas 54 variantes diferentes sendo algumas delas novas. Estudos in silico e estudos funcionais in vitro (em linhas celulares) permitem-nos comprovar a patogenicidade de algumas das variantes novas e compreender os mecanismos moleculares subjacentes ao desenvolvimento da patologia de sobrecarga em ferro (2). Pelo contrário, no lado oposto do espetro das patologias relacionadas com o ferro, encontram-se as anemias por falta de ferro (anemias ferropénicas). A Organização Mundial de Saúde define anemia quando os níveis de hemoglobina no sangue são <12 g/dL na Mulher e <13 g/dL no Homem. A hemoglobina é a proteína existente nos glóbulos vermelhos, responsável pelo transporte de oxigénio no organismo, e cuja molécula contêm 4 átomos de ferro. A carência de ferro no organismo impede que se formem as moléculas de hemoglobina a nível normal e dá origem à anemia. 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