Changes in transcription factors related to mitochondrial biogenesis and antioxidant defense in alzheimer’s disease models

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Caldeira, Gladys Tarcila Lima
Data de Publicação: 2012
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10316/26095
Resumo: Dissertação de mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada ao Departamento de Ciências da Vida da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.
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spelling Changes in transcription factors related to mitochondrial biogenesis and antioxidant defense in alzheimer’s disease modelsNrf2PGC-1αCREBStresse oxidativoBiogénese mitocondrialReceptores NMDAPéptido beta-amilóideROSDissertação de mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada ao Departamento de Ciências da Vida da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.Alzheimer's disease (AD) is the major cause of dementia in the elderly population. Abnormal accumulation of amyloid beta peptide (Aβ) in the brain is one of the hallmarks of the disease and oxidative stress and mitochondrial and synaptic dysfunction have also been observed in AD. In addition, several transcription factors that regulate the transcription of genes encoding proteins involved in antioxidant defenses and mitochondrial biogenesis are also altered in AD, pointing out to a possible role of (Aβ) in the regulation of the transcription of some genes. In this work, we evaluated the alterations in the nuclear levels of transcription factors related to mitochondrial biogenesis (PGC-1α and Tfam), antioxidant defense (Nrfβ and PGC-1α) and Nmethyl- D-aspartate receptor (NMDAR)-linked cAMP signaling (CREB) and some of their target proteins (SOD1, GLCc and Tfam) in mature rat cortical cells (15 DIV) exposed to Aβ1-42 oligomer-enriched population and also in the cortex of 3 and >15 month-old (mo) 3xTg-AD mice. We also evaluated the relationship between the changes in transcription factors and ROS production, as well as the role of NMDAR in Aβ1-42-mediated effects. Our data showed increased nuclear PGC-1α levels in γ and 15 mo γxTg-AD mice and in cortical cells exposed to Aβ1-42 for 2 h. The latter decreased to values similar to the control in the presence of ifenprodil and memantine, suggesting an important role for GluN2B subunits in Aβ1-42-mediated rise in PGC-1α levels. Nuclear Nrfβ protein levels were reduced in 15 mo 3xTg-AD male mice cortices; nevertheless, decreased SOD1 levels was observed in 3 mo 3xTg- AD and in both 15 mo WT and 3xTg-AD mice. Nrf2 protein and phosphorylation levels also decreased in cortical cells exposed to Aβ1-42 for 24 h, which correlated with enhanced ROS production. NMDAR antagonists did not prevent the effects of Aβ1-42 on the nuclear levels of pNrfβ and Nrfβ, suggesting that Aβ-mediated effects may implicate other receptor(s) or a direct impairment by Aβ1-42 in the phosphorylation of Nrf2 at Ser 40, thus preventing Nrf2 translocation to the nucleus.Similarly to Nrfβ, nuclear CREB protein levels were reduced in cortical cells exposed to Aβ1-42 for 24 h and in the cortex of 15 mo 3xTg-AD mice. In contrast, nuclear pCREB levels were increased in cortical cells exposed to Aβ1-42 for β4 h. A-mediated effects in CREBwere largely prevented by memantine, a selective NMDAR antagonists used in the treatment of moderatesevere cases of AD. In conclusion, PGC-1α levels are enhanced in early phases of A exposure, whereas CREB and Nrf2 decrease in later phases. Reduced Nrf2 may contribute for increased production of ROS and consequently to the worsening of cognitive deficits.A doença de Alzheimer (AD, do inglês "Alzheimer's disease") é a maior causa de demência na população idosa. A acumulação anormal do péptido β-amiloide (Aβ) é uma das principais características da doença e o estresse oxidativo, assim como a disfunção mitocondrial e sináptica foram anteriormente descritos em doentes e modelos da AD. Vários fatores de transcrição regulam a transcrição de genes que codificam proteínas envolvidas nos mecanismos das defesas antioxidantes e na biogénese mitocondrial e alguns desses fatores estão alterados na AD, apontando para um possível papel do Aβ na regulação da transcrição de alguns genes. Neste trabalho avaliámos as alterações nos níveis nucleares de fatores de transcrição relacionados com a biogénese mitocondrial (PGC-1α e Tfam), defesas antioxidantes (Nrfβ) e sinalização de cAMP ligada aos receptores NMDA (CREB) assim como proteínas reguladas por eles (SOD1, GCLc and Tfam) em células corticais de rato expostas a Aβ1-42. Avaliámos também a relação entre as alterações nos fatores de transcrição e os níveis de produção de ROS, assim como o envolvimento dos receptores NMDA nos efeitos mediados por Aβ1-42. Os nossos dados mostraram um aumento do PGC-1α nuclear em murganhos γxTg-AD e em células corticais expostas a Aβ1-42 por 2 horas, um efeito prevenido por ifenprodil e memantina, o que sugere um envolvimento da subunidade GluNβB nos efeitos mediados por Aβ1-42 nos níveis de PGC-1α. Os níveis nucleares de Nrfβ diminuíram em murganhos γxTg-AD de 15 meses; não obstante, foram observados níveis menores de SOD1 nos murganhos 3xTg-AD de 3 meses e tanto nos murganhos WT como 3xTg-AD de 15 meses. Os níveis de Nrf2 e pNrf2 também diminuíram em células corticais expostas a Aβ1-42 por 24 h. Os antagonistas dos receptores NMDA não preveniram os efeitos do Aβ1-42 nos níveis nucleares de Nrf2 e pNrf2, sugerindo que os efeitos mediados por Aβ1-42 neste caso, deverão envolver outro receptor ou então uma diminuição da fosforilação da serina 40 do Nrf2 por interacção directa do Aβ1-42 com cinases de Nrf2, impedindo a translocação do Nrf2 para o núcleo. Assim como para o Nrf2, os níveis de CREB nuclear diminuíram nas células corticais de rato, expostos a Aβ1-42 por 24 h e nocórtex de murganhos 3xTg-AD de 15 meses. Em contraste, os níveis de pCREB nuclear aumentaram nas células corticais expostas a Aβ1-42 por 24 horas, efeito prevenido pela memantina, um antagonista usado no tratamento de AD. Em conclusão, os níveis de PGC-1α aumentam em fases precoces da exposição a Aβ1-42 enquanto os níveis de CREB e Nrf2 decrescem em fases mais tardias. Por sua vez, a reducão dos níveis de Nrf2 nuclear podem contribuir para o aumento da produção de ROS e consequentemente para o agravamento dos défices cognitivos.2012info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/26095http://hdl.handle.net/10316/26095engCaldeira, Gladys Tarcila Limainfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2022-01-20T17:49:43Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/26095Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T20:56:58.354562Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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