Thymic activity and regulatory CD4+ T cells in the immune reconstitution of HIV infected individuals : two (in)dependent factors?

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Teixeira, Vítor Emanuel Coutinho
Data de Publicação: 2012
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/1822/24480
Resumo: Dissertação de mestrado em Ciências da Saúde
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spelling Thymic activity and regulatory CD4+ T cells in the immune reconstitution of HIV infected individuals : two (in)dependent factors?Atividade tímica e linfócitos T CD4+ reguladores na reconstituição imune de indivíduos infetados com VIH : dois fatores (in)dependentes?HIVHAARTImmune reconstitutionThymusRecent thymic emigrants (RTEs)Regulatory T cells (Tregs)VIHTARVReconstituição imuneTimoCélulas recentemente exportadas pelo Timo (RTEs)Linfócitos T CD4+ reguladores (Tregs)616.97Dissertação de mestrado em Ciências da SaúdeThe Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection is a major health problem worldwide estimated to affect about 34 million people. The hallmark of HIV pathogenesis is the gradual loss of the CD4+ T cell compartment along with a chronic state of immune hyperactivation. As infection progresses, HIV weakens the immune system to a level of profound immune dysfunction, which leads to the onset of Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS)-related and non-related illnesses and ultimately to death if not treated. The introduction of Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) was an event of paramount importance for the treatment of AIDS. HAART allows, for the great majority of individuals, a substantial recovery of peripheral CD4+ T cell counts. As a result, morbidity and mortality among HIV infected patients has diminished enormously. However, a certain proportion of HIV infected individuals receiving HAART present poor immunological reconstitution even having undetectable viral load. These individuals are mentioned to as immunological non-responders (InR) and, unlike full immunological-responders (IR), present increased risk of death. Several mechanisms have been proposed to explain immune reconstitution failure in HIV infected individuals. We have previously shown that a high proportion of regulatory T cells (Tregs) is associated with poor immune reconstitution. Here we further explored this observation and investigated if thymic activity, known to influence immune reconstitution, is also associated with poor immune reconstitution. Moreover, we analysed the interplay between thymic activity and Tregs and how is the relationship between them correlated with immune reconstitution. To analyse cells that have been recently exported by the thymus we defined a new gating strategy based on the CD31 expression by other cell types, namely granulocytes. Our results suggest that this strategy render the analysis of recent thymic emigrants (RTEs) more independent of the number and characteristics of CD4+ T cells. As expected, we observed that incomplete immune reconstitution is associated with lower thymic output in HIV infected individuals on HAART for at least one year. This is also the case for individuals with high percentages of Tregs. Interestingly, high percentages of Tregs are associated with low numbers of RTEs. Furthermore, increased counts of Tregs seem to result from an accumulation of CD45RA-CD4+ Tregs counts in the periphery and not from recently produced Tregs from the thymus. Dividing the cohort in three groups depending on the duration of the treatment and quality of the immune reconstitution, we observed that the IR show increased numbers of RTE as compared with InR. Finally, Tregs seem to impact reconstitution during the first five years of treatment, specifically in individuals with higher percentages of Tregs. Altogether, this work sheds light of new evidences of an interplay between thymic activity and Tregs, which could have major implications in the outcome of the immune reconstitution in HIV infected individuals.A infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) é um problema de saúde pública relevante, sendo estimado que 34 milhões de pessoas estejam infetadas a nível mundial. A patogénese do VIH é caracterizada pela redução progressiva no número de linfócitos T CD4+ em concomitância com um estado excessivo de ativação imune. Durante a progressão da doença, o VIH enfraquece e induz a disfunção do sistema imunitário em indivíduos infetados, o que leva ao aparecimento de doenças características da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA) e à morte, se não tratados. A introdução da Terapia Anti-Retroviral Altamente Ativa (TARV) foi um enorme progresso para o tratamento da SIDA. A TARV permitiu para a grande maioria dos indivíduos, uma recuperação substancial no número periférico de linfócitos T CD4+, o que resultou num descréscimo acentuado da mortalidade e morbidade entre indivíduos infetados com VIH. Contudo, alguns indivíduos infetados e em tratemento apresentam fraca reconstituição imunitária, mesmo com uma carga viral em níveis indetetáveis. Estes indivíduos, contrariamente aos com reconstituição imunitária adequada, apresentam um maior risco de morte. Vários fatores têm sido apontados como possíveis causas da fraca reconstituição imunitária em indivíduos infetados com VIH. Recentemente, o nosso laboratório verificou que elevadas percentagens de linfócitos T CD4+ reguladores (Tregs) estão associados à fraca reconstituição. No presente estudo pretendemos não só confirmar esta observação prévia, como também explorar em que medida a atividade tímica está associada à reconstituição imunitária nos indivíduos com VIH. Adicionalmente, pretendemos também compreender como a atividade tímica e as Tregs se relacionam entre elas e influenciam conjuntamente a reconstituição. As células recentemente exportadas pelo timo (RTEs) expressam à sua superfície elevados níveis de CD31. Para estudar esta população definimos uma nova estratégia de análise em citometria de fluxo, com base na expressão de CD31 em granulócitos. Os nossos resultados sugerem que esta estratégia torna a análise de RTEs mais independente do número e características específicas dos linfócitos T CD4+. Como previsto, uma fraca reconstitutição está associada à baixa atividade tímica em indivíduos infetados com VIH com, pelo menos, um ano de terapia. Esta associação é também evidente em indivíduos com elevadas percentagens de Tregs. É interessante constatar ainda que elevadas percentagens de Tregs estão associadas a um baixo número de RTEs. Adicionalmente, verificamos que o aumento no número de Tregs parece estar relacionado com uma acumulação no número de Tregs CD45RA-CD4+ na periferia, e não com o aumento de Tregs exportadas pelo timo. Após dividirmos o nosso coorte em três grupos, com base na duração do tratamento e na qualidade da reconstituição, observamos que os indivíduos com reconstituição imunitária adequada apresentam um número de RTEs aumentado, comparativamente com indivíduos com fraca reconstituição imunitária. Finalmente, as Tregs parecem influenciar a reconstituição durante os primeiros cinco anos do tratamento, nomeadamente em individuos com elevadas percentagens de Tregs. Em conclusão, este estudo sugere novas evidências para uma interação entre a atividade tímica e as Tregs, o que pode ter implicações relevantes no decorrer do processo de reconstituição imunitário em indivíduos infetados com VIH.Neves, Margarida CorreiaNóbrega, CláudiaUniversidade do MinhoTeixeira, Vítor Emanuel Coutinho20122012-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/1822/24480enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-07-21T12:03:12Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/24480Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T18:53:17.167651Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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