Contribution of Helicobacter pylori infection to the clinical and immunological profile of Common Variable Immunodeficiency
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| Data de Publicação: | 2022 |
| Tipo de documento: | Dissertação |
| Idioma: | eng |
| Título da fonte: | Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) |
| Texto Completo: | http://hdl.handle.net/10451/53911 |
Resumo: | Tese de mestrado, Microbiologia Clínica e Doenças Infecciosas Emergentes, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2021 |
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Contribution of Helicobacter pylori infection to the clinical and immunological profile of Common Variable ImmunodeficiencyHelicobacter pyloriImunodeficiência Comum Variável (IDCV)Imunodeficiência primáriaCancro gástricoComplicações não-inflamatórias da IDCVTeses de mestrado - 2021Domínio/Área Científica::Ciências MédicasTese de mestrado, Microbiologia Clínica e Doenças Infecciosas Emergentes, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2021Introdução: A imunodeficiência comum variável (IDCV) é a imunodeficiência primária sintomática mais diagnosticada na idade adulta apesar de, com frequência, iniciar suas manifestações clínicas ainda na infância. A doença é monogénica em menos de 30% dos casos e poligênica na maioria deles. A IDCV caracteriza-se por defeito nas células B, nomeadamente, redução da frequência de células de memória com switch de classes de imunoglobulinas, que se traduz em diminuição dos níveis séricos de IgG associada a uma redução de IgA e/ou IgM e ausência de resposta a antigénios vacinais. Porém, 50% dos doentes apresentam também defeitos dos linfócitos T, o que resulta em um perfil de imunodeficiência combinada B e T. Os doentes com IDCV apresentam um fenótipo clínico extremamente heterogéneo, o que dificulta e atrasa o diagnostico em determinadas situações. Podemos dividir os doentes com IDCV em dois grandes grupos: os doentes que apresentam apenas infeções recorrentes e aqueles que evoluem para complicações inflamatórias. Este último grupo corresponde a mais de 50% dos casos de IDCV, são doentes de difícil manuseio e de prognóstico reservado. Destacam-se como complicações inflamatórias o desenvolvimento de auto-imunidade órgão específica, citopenias, doença granulomatosa linfocítica intersticial pulmonar, hiperplasia nodular regenerativa hepática, enteropatia e cancro, a destacar, o linfoma e o cancro gástrico. O cancro gástrico é observado numa frequência até 10 vezes maior na IDCV do que na população geral, seu aparecimento ocorre 15 anos mais cedo e é causa importante de morte nestes doentes. A infeção pelo Helicobacter pylori (HP) é frequente em todo o mundo e é considerada fator de risco para o desenvolvimento de diversas doenças gástricas, nomeadamente o adenocarcinoma gástrico. A patogenicidade de determinadas estirpes de HP e a resposta local TH1 intensa desencadeada por esta bactéria, pode levar a uma marcada secreção de IFNγ a nível da mucosa gástrica e contribuir para alterações histológicas/manifestações clínicas locais mais graves. A Organização Mundial de Saúde reconhece o HP como principal fator de risco para o desenvolvimento de cancro gástrico, o que leva os guidelines para tratamento e diagnóstico de Helicobacter pylori a recomendarem o screening e a erradicação desta bactéria nos doentes com sintomas dispépticos. Para além das doenças gástricas, o HP foi relacionado como possível estímulo para o desenvolvimento de auto-imunidade, por mecanismos de reação cruzada entre componentes da bactéria e estruturas do organismo humano. Estudos em populações com indivíduos imunocompetentes sugerem que o HP atue como desencadeante, principalmente para o desenvolvimento de púrpura trombocitopénica imune, tiroidite, psoríase e neuromielite ótica. A auto-imunidade é observada em aproximadamente 30% dos doentes com IDCV. As citopenias, nomeadamente as trombocitopenias, são as mais frequentes e muitas vezes estão presentes como manifestação clínica inaugural desta imunodeficiência no entanto, artrite reumatoide, síndrome de SJogren, lupus eritematoso sistêmico, tireoidite auto-imune, psoríase, vitiligo e alopécia também estão descritas na IDCV. Existem poucos dados sobre a suscetibilidade a infeção pelo Helicobacter pylori em doentes com IDCV e a possível associação com manifestações clínicas e fenótipo imunológico nestes casos. Metodologia: Com o objetivo de avaliarmos o impacto da infeção pelo HP no desenvolvimento das doenças gástricas e auto-imunes nos doentes com IDCV, estratificámos 41 doentes com imunodeficiência comum variável, com fenótipo clínico grave, com complicações inflamatórias/não infeciosas, que possuíam WES/WGS prévios e que eram seguidos no Centro de Imunodeficiência Primaria do Adulto do Hospital de Santa Maria. Dividimos os doentes em dois grupos HP+ (n=26) e HPneg (n=15), de acordo com o resultado do screening de infeção por HP (teste respiratório da urease e/ou biopsia gástrica). Comparámos os doentes relativamente às manifestações clínicas e à imunofenotipagem dos linfócitos circulantes por citometria de fluxo. Foram avaliados genes previamente relacionados com infeção pelo HP e desenvolvimento de doenças gástricas, porém, não encontramos variantes patogénicas ou possivelmente patogénicas nestes genes. Por outro lado, avaliamos mutações em 430 genes relacionados com imunodeficiência primária e encontrámos uma grande diversidade de variantes potencialmente patogénicas. Resultados: A frequência de infeção pelo HP observada nos doentes com IDCV foi semelhante à da população geral. Não houve diferença em relação a idade, sexo, idade do inicio dos sintomas de IDCV e idade do diagnostico de IDCV quando comparados os grupos HP+ e HPneg. Também não foram observadas diferenças significativas em relação a frequência de infeções bacterianas persistentes pulmonares e intestinais, bem como de infeções crónicas virais, que poderiam contribuir para os distúrbios clínicos e imunológicos encontrados. As doenças gástricas foram significativamente mais frequentes no grupo HP+ e todos doentes que desenvolveram cancro gástrico apresentavam infeção pelo HP. Na nossa coorte, dos doentes que faleceram, todos tinham antecedentes de infeção pelo HP e 4 deles apresentavam cancro gástrico. O grupo HP+ não apresentou maior frequência de auto-imunidade órgão-específica ou de outras complicações inflamatórias envolvendo pulmões, fígado ou intestino. Ao contrário do que os estudos anteriores em populações imunocompetentes demonstraram, as citopenias foram observadas com maior frequência no grupo HPneg. Em relação ao perfil imunológico dos dois grupos, observámos perfil semelhante de células B com redução de células de memória com switch e de plasmoblastos, aumento de células naive e de células B com baixa expressão de CD21. Ambos os grupos apresentavam uma marcada ativação de linfócitos TCD4 e TCD8, aumento na produção de IFNγ e redução do compartimento de células naive. Não foi observada diferença em relação a produção de IL17 pelas células TCD4. O grupo HP+ apresentou redução significativa na frequência de células CD4+CD25+ em comparação com o grupo HPneg, apesar de manutenção na frequência de células CD4+FOXP3+. Em relação a avaliação genética dos doentes, não foram observadas, em ambos os grupos, variantes potencialmente patogénicas em genes previamente identificados com possível relação entre infeção pelo HP e o desenvolvimento de doenças gástricas. Por outro lado, a avaliação de 430 genes relacionados com imunodeficiência primária, demonstrou um enriquecimento de variantes potencialmente patogénicas ligadas a desregulação imune no grupo HP+, nomeadamente nos genes TNFAIP3, HAVCR2, RNASEH2B, UNC13D e CTLA4. Variantes patogénicas nestes genes podem contribuir para amplificar a resposta inflamatória local e para um aumento da frequência de doenças gástricas observadas nos doentes com IDCV e infeção pelo HP. No grupo HPneg, foram observadas variantes patogénicas em genes relacionados com imunodeficiência combinada como RAG1, PTPRC, CD3G, IKZF1 and ATM. Apesar disso, as prevalências de outras infeções persistentes bacterianas e virais foram similares em ambos os grupos. Conclusão: Concluímos com este estudo que a infeção pelo HP nos doentes com IDCV teve impacto particularmente visível na mucosa gástrica e que a desregulação imune secundária aos defeitos genéticos da IDCV, possivelmente, contribuiu para o aumento da frequência e pelo inicio precoce de cancro gástrico nesta população. Desta forma, sugerimos que o screening e a erradicação precoce de HP devam ser realizados em todos os doentes com diagnóstico de IDCV, independente da faixa etária e da presença de sintomas dispépticos.Introduction: Common Variable immunodeficiency (CVID) is the most symptomatic primary immunodeficiency diagnosed in adulthood, although clinical manifestations can initiate in childhood. The disease is monogenic in less than 30% of cases and polygenic in most of them. CVID is featured by a defect in B cells, namely, decrease in switch memory cells, with a decrease in serum IgG levels associated with a reduction in IgA and/or IgM and no response to vaccine antigens. However, 50% of patients also have T lymphocyte defects, resulting in a profile of combined immunodeficiency from B and T cells. Patients with CVID have an extremely heterogeneous clinical profile, which delays the disease diagnosis in some situations. We can split patients with CVID into two large groups: patients who have only recurrent infections and those who evolve to inflammatory complications. The latter group corresponds to more than 50% of CVID cases, are difficult to handle and have reserved prognosis. Inflammatory complications include the development of specific organ autoimmunity, cytopenias, interstitial lymphocytic granulomatous lung disease, liver regenerative nodular hyperplasia, enteropathy and cancer, mainly lymphoma and gastric cancer. Gastric cancer is observed in a frequency up to 10 times higher in CVID than in the general population, with onset 15 years earlier and is an important cause of death in these group of patients. Helicobacter pylori (HP) is a common worldwide infection and is considered a risk factor for the development of gastric diseases, including gastric adenocarcinoma. The pathogenicity of certain strains and the intense TH1 response that is observed in gastric mucosa contribute to more severe local outcomes. The World Health Organization recognizes HP as the main risk factor for the development of this type of cancer, which leads guidelines to advise screening and eradication of HP in patients with dyspeptic symptoms. In addition to gastric diseases, Helicobacter pylori was also related as a possible trigger for the development of autoimmunity. Studies outside the context of primary immunodeficiency suggest the association of this infection, especially with immune thrombocytopenic purpura, thyroiditis, psoriasis, and optic neuromyelitis. Methods: In order to evaluate the impact of HP infection on the development of gastric and autoimmune diseases in patients with CVID, we stratified 41 patients with common variable immunodeficiency, with severe clinical phenotype, with inflammatory/non-infectious complications, who had previous WES/WGS and who were followed at Centro de munodeficiências primarias de Adulto of Hospital Santa Maria. We divided patients into two groups HP+ (n=26) and HPneg (n=15), according to the result of the HP infection screening (urease respiratory test and/or gastric biopsy). We compared patients related to clinical manifestations and immunophenotyping of circulating lymphocytes by flow cytometry. We also evaluated genes previously related to HP infection and development of gastric diseases, but we did not find pathogenic or likely pathogenic variants in these genes. On the other hand, we evaluated mutations in 430 genes related to primary immunodeficiency and we found a wide variety of potentially pathogenic variants. Results: The frequency of HP infection in patients with CVID was similar to the general population. Gastric diseases were significantly more frequent in the HP+ group and patients who developed gastric cancer had, in 100% of cases, HP infection. The HP+ group did not present a higher frequency of organ-specific autoimmunity and other inflammatory complications involving lungs, liver or intestine, and in contrast to previous studies, cytopenias were observed more frequently in the HPneg group. Regarding the immunological profile of the two groups, we observed a similar B-cell profile accompanied by a marked activation of TCD4 and TCD8 lymphocytes, an increase in IFNγ production and a reduction in the naive cell compartment. The HP+ group showed a significant reduction in the frequency of CD4+CD25+ cells, despite the maintenance of the frequency of CD4+FOXP3+ cells. Conclusion: We concluded with this study that HP infection in patients with CVID had a particularly impact in gastric mucosa and that immune dysregulation secondary to genetic defects from CVID possibly contributed to the increase in the frequency and early onset of gastric cancer in this population. Thus, we suggest that an early screening and eradication of HP should be performed in all patients diagnosed with CVID, regardless the patient age group and the presence of dyspeptic symptoms.Silva, Susana LopesRosmaninho, PedroRepositório da Universidade de LisboaRaymundo, Adriana Motta2022-07-22T11:23:40Z2022-05-052022-05-05T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/53911TID:203006569enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T17:00:11Zoai:repositorio.ul.pt:10451/53911Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T22:04:54.612261Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse |
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